En 2010, surgió el virus de la enfermedad hemorrágica del conejo (RHDV) GI.2 y, a diferencia del RHDV GI.1, causó mortalidad en conejos jóvenes, mientras que las vacunas existentes no eran totalmente protectoras. El anticuerpo monoclonal (mAb) 2D9 específico de GI.2 se ha utilizado como herramienta para discriminar entre estos virus en pruebas diagnósticas. En este estudio, mapeamos el epítopo de unión para 2D9 en el GI.2 La proteína de la cápside VP60 demostró la capacidad neutralizante de este mAb, que fue capaz de prevenir infecciones por GI.2 en un desafío experimental. Nuestros resultados sugieren que los bucles externos (1, 4 y 5) en el subdominio P2 de VP60 contribuyen al epítopo neutralizante discontinuo reconocido por mAb 2D9. Además, el análisis de los aislados naturales de RHDV GI.2 reveló residuos clave implicados en la unión de mAb 2D9 que están bajo presión selectiva. Los hallazgos descritos en este trabajo proporcionan información valiosa sobre nuestra comprensión de la neutralización del virus y el escape inmunológico, lo que puede ayudar en el desarrollo de nuevos compuestos antivirales.