Anticonvulsivos

  • Los anticonvulsivos se han utilizado desde mediados del siglo XIX tanto en la medicina humana como en la veterinaria.¹ El fenobarbital y el bromuro son los anticonvulsivos más antiguos que se han informado que se utilizan en medicina veterinaria y siguen siendo utilizados comúnmente por los especialistas veterinarios a pesar del desarrollo de muchos anticonvulsivos nuevos.¹

 

Inicio de la terapia anticonvulsiva
El Grupo de trabajo internacional sobre epilepsia veterinaria ha publicado directrices para el inicio del tratamiento anticonvulsivo en perros² que pueden extrapolarse para gatos. El grupo de trabajo recomienda el inicio de la terapia anticonvulsivante si un perro (o gato) tiene ≥2 convulsiones en 6 meses y / o una única convulsión que dura> 5 minutos.²,³ Estas pautas están escritas para ayudar a los médicos en la toma de decisiones para pacientes epilépticos; sin embargo, las diferencias individuales (p. ej., estado metabólico, efectos adversos graves experimentados durante o después de la convulsión) pueden impulsar el inicio de la terapia anticonvulsiva antes de lo descrito.

La presencia de signos postictales que son especialmente graves (p. Ej., Agresión) o duraderos (es decir,> 24 horas) es una razón secundaria para considerar la terapia anticonvulsiva. El autor también alienta el inicio de la terapia anticonvulsivante si el paciente tiene un alto riesgo de sufrir convulsiones adicionales pero no se cumplen las recomendaciones de frecuencia. Por ejemplo, se puede considerar la terapia anticonvulsiva para un perro joven con hidrocefalia clínica en el que ya se ha observado una convulsión.

A pesar de décadas de investigación sobre factores genéticos, identificación de síndromes convulsivos específicos y desarrollo de nuevos anticonvulsivos, la selección de anticonvulsivos apropiados por parte de los médicos todavía se basa en gran medida en la semiología de las convulsiones (es decir, la apariencia o fenotipo de la convulsión), el estado de salud del paciente , consideraciones del dueño de la mascota (p. ej., frecuencia de administración, costo, tipo de formulación) y la comodidad del médico con los anticonvulsivos.

Por lo general, se recomienda la monoterapia sobre la politerapia durante el período de tratamiento inicial. Se recomienda comenzar con un fármaco anticonvulsivo y evaluar la respuesta clínica, incluidos los efectos adversos clínicos, el efecto sobre el control de las convulsiones y, si corresponde, las concentraciones séricas del fármaco, el tiempo suficiente para alcanzar el estado estable y un período de observación. El autor recomienda observar durante un mínimo de 3 ciclos de convulsiones antes de cambiar el protocolo del fármaco. Las excepciones a esto incluyen pacientes con efectos clínicos adversos graves. La iniciación con politerapia se emplea con mayor frecuencia cuando se usa bromuro de potasio sin un período de carga. En esta situación, el bromuro de potasio tarda hasta 12 semanas en alcanzar el estado estable; por lo tanto, se usa un fármaco “puente” para mejorar el control de las convulsiones hasta que el bromuro se estabilice. Después de alcanzar el estado estable, el fármaco puente se puede reducir o eliminar si está indicado.

 

Medicamentos anticonvulsivos comunes
Debido a su frecuencia de uso y disponibilidad relativamente alta en los Estados Unidos, este artículo se centra en el fenobarbital, el bromuro de potasio, el levetiracetam y la zonisamida.

– Fenobarbital
El fenobarbital se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de las convulsiones desde la década de 1900 y es eficaz para el control de las convulsiones tanto en perros como en gatos.2,4 El efecto anticonvulsivo del fenobarbital se debe probablemente al aumento de cloruro intracelular secundario a la apertura prolongada de los receptores del ácido γ-aminobutírico en la membrana postsináptica. El aumento de cloruro intracelular provoca un aumento del potencial de membrana negativo, lo que reduce la activación nerviosa.5

Los efectos adversos son raros en los gatos, pero frecuentes en los perros6 y pueden incluir sedación, ataxia, debilidad, polidipsia, polifagia y poliuria. La hepatopatía y la hepatotoxicidad han sido bien documentadas en perros que reciben fenobarbital. No se ha informado de hepatopatía / toxicidad en gatos que reciben fenobarbital a largo plazo; por lo tanto, los niveles elevados de ALP o ALT en gatos que reciben fenobarbital deben impulsar la investigación de otras hepatopatías.4 Los efectos clínicos adversos y el riesgo de hepatopatía son dependientes del fenobarbital sérico; por lo tanto, el objetivo de mantener las concentraciones séricas de fenobarbital <35 μg / mL puede reducir estos efectos adversos. Por el contrario, las discrasias sanguíneas son idiosincrásicas y no dependen de la concentración sérica. Se han notificado discrasias sanguíneas en el 4,2% de los perros que recibieron fenobarbital. Si se observa anemia, trombocitopenia, leucopenia o pancitopenia, el fenobarbital debe retirarse de la administración de manera segura y rápida y reemplazarse por otro anticonvulsivo.7 Se recomienda la monitorización del hemograma completo 14 días después de comenzar con fenobarbital y cada 6 meses a partir de entonces.

Una dosis inicial típica para perros y gatos es 2-5 mg / kg PO cada 12 horas (rango informado, 1.8-10 mg / kg / día) .2,4,6,8-10 Se espera un estado estacionario de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento en ambas especies.11,12 El intervalo de referencia para monitorear las concentraciones séricas en los niveles de estado estacionario para perros es de 15 a 40 µg / mL; sin embargo, el autor está de acuerdo en que con frecuencia se obtiene un éxito terapéutico óptimo con concentraciones séricas de fenobarbital de 25 a 30 µg / ml, lo que puede ayudar a limitar la toxicidad4,9-11.

No se dispone de un intervalo de referencia terapéutico para gatos, pero se logró el control de las convulsiones en un estudio en el 93% de los gatos con concentraciones séricas de fenobarbital de 15 a 45 µg / ml, independientemente de la causa subyacente.4 Se ha investigado el uso del fenobarbital transdérmico en gatos13,14 En estos estudios, las concentraciones séricas de fenobarbital en gatos sanos estuvieron dentro del rango de referencia terapéutico para perros13,14; sin embargo, un ensayo clínico prospectivo en gatos epilépticos mostró que las concentraciones séricas no se correlacionaron con la dosis administrada.15 Se están explorando vías de administración adicionales en gatos. Se alienta a los médicos a monitorear la literatura futura en busca de opciones adicionales más allá de la administración por vía oral de fenobarbital.

 

– Bromuro de potasio
El bromuro tiene un éxito bien documentado en el control de las convulsiones en perros.² En un estudio, hubo un fuerte nivel de evidencia para el uso del bromuro de potasio como monoterapia y evidencia débil para su uso como terapia complementaria.7 Otro estudio informó que el bromuro es una primera dosis razonable -Elección de línea para perros con convulsiones, pero se encontró que era ligeramente menos eficaz que el fenobarbital en los primeros 6 meses de terapia.16 En la clínica del autor, el bromuro se usa preferentemente en perros con convulsiones en racimo y convulsiones focales.

El bromuro es una sal de haluro que se cree que imita al cloruro y, por lo tanto, hiperpolariza las membranas neuronales y da como resultado el control de las convulsiones. Debido al mimetismo del cloruro, los analizadores de química sérica pueden identificar erróneamente el bromuro como cloruro, lo que puede causar un aumento falso de cloruro en los resultados de la química del suero. Los médicos deben tener cuidado de diferenciar el mimetismo y los cambios reales en el cloruro. Además, el cloruro de la dieta puede afectar las concentraciones séricas de bromuro. Reducir el contenido de cloruro en el cuerpo puede conducir a un aumento de bromuro y viceversa.17,18 Los perros no requieren una dieta específica durante el tratamiento con bromuro, pero deben recibir una dieta estable en cloruros (es decir, un perro recibe la misma comida, golosinas, y acceso a alimentos humanos todos los días, sin cambios, para evitar fluctuaciones en el cloruro).

La dosis inicial de bromuro es de 40 mg / kg VO una o dos veces (dosis dividida) al día. El tiempo para alcanzar el estado estacionario es de aproximadamente 12 semanas y se dispone de un intervalo de referencia terapéutico para perros. Se considera que las concentraciones séricas de bromuro de 0.88-3 g / L están dentro del intervalo de referencia aceptable.11,12,19 Los efectos adversos comunes incluyen poliuria, polidipsia, aumento del apetito y signos neurológicos (p. Ej., Ataxia, sedación, debilidad) 20. La pancreatitis se ha asociado comúnmente con la administración de bromuro, pero no está claro si este es un efecto adverso primario del bromuro o secundario a polifagia.

No se recomienda el uso de bromuro en gatos. Se ha documentado enfermedad neutrofílica y eosinofílica reversible de las vías respiratorias inferiores en gatos que reciben bromuro para el tratamiento de las convulsiones.21,22

 

– Levetiracetam
El levetiracetam tiene un mecanismo de acción novedoso en comparación con otros anticonvulsivos comunes.23,24 El intervalo de referencia terapéutico de levetiracetam para perros y gatos se desconoce y se ha extrapolado del de los humanos (5-45 µg / ml) .23,25, 26 Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia incluyen vómitos, sedación, hipersalivación, ataxia e hiperactividad.7,23,24 Se han informado efectos clínicos adversos en> 30% de los estudios; sin embargo, los informes de toxicidad no están bien documentados.7

Hay dos formulaciones de levetiracetam disponibles: liberación intermedia y liberación prolongada. La dosis inicial de levetiracetam de liberación intermedia es de 20 mg / kg VO cada 8 horas (perros y gatos) 23 y de levetiracetam de liberación prolongada es de 30 mg / kg VO cada 12 horas para perros ≥33 lb (15 kg) y 500 mg VO una vez al día para gatos ≥11 lb (5 kg) .27-29 Cuando se administra levetiracetam de liberación prolongada de 500 mg a un gato, es importante administrar la tableta completa una vez al día y no triturar, dividir o permitir que el gato masticar las tabletas, cualquiera de las cuales podría anular el efecto de liberación. En perros, la administración de levetiracetam de liberación prolongada con alimentos suele dar como resultado una concentración sérica máxima más baja en comparación con la de los perros en ayunas.25 En un estudio, el levetiracetam rectal a 40 mg / kg detuvo con éxito las convulsiones activas en la mayoría de los perros.30 Levetiracetam rectal puede ser una alternativa al diazepam rectal para uso doméstico en algunos pacientes epilépticos.

Se ha sugerido que la pérdida de eficacia con el tiempo ocurre en perros, pero no se ha documentado en gatos7,31. Sin embargo, la falta de documentación no excluye la posibilidad de tolerancia a largo plazo en gatos. Se ha recomendado la administración intermitente o en pulsos de levetiracetam durante varios días para el manejo de las crisis epilépticas32. Este enfoque no ha sido validado en gatos y, por lo tanto, debe emplearse con precaución.

Se ha defendido el uso del levetiracetam en síndromes convulsivos específicos en medicina humana y veterinaria. Específicamente, las convulsiones reflejas en perros y gatos y las convulsiones mioclónicas en humanos demuestran una respuesta marcada al levetiracetam en comparación con otros anticonvulsivos.33-36 A medida que se descubran los factores genéticos que influyen en las convulsiones, las recomendaciones de anticonvulsivos específicos del síndrome se volverán más comunes.

 

– Zonisamida
La zonisamida es un anticonvulsivo derivado de sulfonamida desarrollado para su uso en gatos y ratas a fines de la década de 1970 en Japón.37 Según la declaración de Consenso de Pequeños Animales de 2015, hay un bajo nivel de evidencia que respalda el uso de zonisamida en gatos y perros.2, 38 La dosis inicial para perros y gatos es de 10-20 mg / kg VO cada 24 horas; En perros se ha notificado un intervalo de referencia terapéutico en suero de 10 a 40 µg / ml39. La semivida notificada en gatos es más prolongada que en perros, lo que se sospecha se debe a la disminución de la conjugación hepática de glucurónidos en gatos40.

En un estudio, el 50% de los gatos que recibieron zonisamida en dosis de 20 mg / kg / día tuvieron efectos adversos gastrointestinales; por lo tanto, puede ser necesaria una dosis más baja.40 Varios estudios pequeños han informado el control de las convulsiones en el 60% al 80% de los perros que recibieron zonisamida a 7-10 mg / kg por vía oral dos veces al día, y del 40% al 60% de los perros mostraron 1 o más efecto clínico adverso.7,39,41 Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia en perros y gatos incluyen ataxia, sedación y malestar gastrointestinal (p. ej., vómitos, diarrea, náuseas). y acidosis tubular renal, han sido bien documentados42,43. En un estudio de 107 perros, se informó que la hepatopatía aguda clínica y química sérica era baja (<1%). Los autores del estudio sugirieron que el seguimiento de los cambios en las enzimas hepáticas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia debería detectar la hepatopatía aguda.44

Se ha informado acidosis tubular renal con el uso de zonisamida en perros y humanos.43 La monitorización de este raro efecto adverso debe incluir análisis de gases en sangre y análisis de orina. Se debe tener cuidado para evitar la administración simultánea de bromuro y zonisamida. Los médicos deben informar a los propietarios de los datos limitados publicados cuando prescriban zonisamida.

Conclusión
Los anticonvulsivos son el tratamiento principal para perros y gatos con epilepsia. Los beneficios clínicos, los efectos adversos y la eliminación del fenobarbital, el bromuro y el levetiracetam están bien informados en la literatura veterinaria. Por lo tanto, estos medicamentos, a excepción del levetiracetam en gatos, pueden recomendarse como terapia de primera línea. Se han publicado menos estudios sobre los beneficios clínicos, los efectos adversos y la eliminación de la zonisamida. A pesar de la reciente popularidad de la zonisamida, los médicos deben continuar revelando sus limitaciones a los propietarios hasta que haya más datos disponibles. Independientemente del anticonvulsivo elegido, la monitorización adecuada y el conocimiento de los efectos adversos clínicos son fundamentales para el tratamiento a largo plazo de los pacientes epilépticos.

 

Autor Heidi L. Barnes Heller, DVM, DACVIM (Neurology), Barnes Veterinary Specialty Services, Madison, Wisconsin

 

Fuente Clinician’s Brief