Fondo

Los tumores vaginales y vulvares son neoplasias poco frecuentes en la perra, representando 3% de todas las neoplasias caninas (1). Específicamente, menos de una docena de casos de adenocarcinoma canino del clítoris han sido reportados en la literatura, con el primer caso reportado en 2010 (2). Esta condición parece ser igualmente rara en humanos; La incidencia reportada de cáncer vulvar en mujeres es del 4% de todas las neoplasias malignas ginecológicas con el clítoris afectado en 2-27.7% de los casos de neoplasia vulvar (3, 4). El carcinoma de células escamosas es la neoplasia maligna más común que se observa en las mujeres, y representa el 95% de todos los tipos de tumores vulvares (5). El clítoris está compuesto de tejido fibroso, muscular y adiposo y está cubierto por un epitelio escamoso no queratinizado. Hay glándulas apocrinas dispersas dentro del tejido fibroso y adiposo del clítoris, con la mayor densidad de estas glándulas en la base del clítoris y en la fosa del clítoris (1). Los adenocarcinomas del clítoris en la perra comparten una variedad de características clínicas, histopatológicas e inmunohistoquímicas con los adenocarcinomas del saco anal de la glándula apocrina; Aunque en todos los casos de adenocarcinoma del clítoris canino reportados anteriormente, las glándulas anales examinadas fueron normales (1, 2, 6-8). Una revisión de seis casos de adenocarcinoma de clítoris describe la condición como ocurriendo en mujeres esterilizadas con una edad media de 9,5 años (1). Los informes de casos individuales de la afección involucran animales de señalización similar (2, 6-8). Los signos clínicos incluyen lamido vulvar, hinchazón e irritación perineal, secreción vulvar hemorrágica, signos del tracto urinario inferior y la presencia de una masa de tejido blando visible o prolapsada. Las masas del clítoris también han sido un hallazgo incidental en el examen físico (1, 8). Los informes de casos anteriores sugieren que, en perros, la hipercalcemia de malignidad está presente en hasta la mitad de los casos de adenocarcinoma del clítoris (1, 2, 6, 8). La hipercalcemia maligna se ha asociado más comúnmente con trastornos linfoproliferativos y adenocarcinoma del saco anal de la glándula apocrina canina y no se ha informado previamente que esté asociada con tumores vaginales o vulvares caninos (1, 2). Sin embargo, se ha informado que la afección está asociada con adenocarcinoma de pene canino (9). Si no se abordan los adenocarcinomas caninos del clítoris, se ha producido metástasis en los ganglios linfáticos locorregionales, con confirmación histológica, en el 60% de los casos previamente notificados (1, 2, 7, 8). Además, el 60% de los casos previamente reportados de adenocarcinoma canino del clítoris resultaron en eutanasia por razones relacionadas con el tumor (1, 2, 6-8).

Presentación del caso

Una hembra esterilizada de 9 años de edad, canina de raza mixta se presentó al Servicio de Práctica Comunitaria del Hospital de Enseñanza Veterinaria en la Facultad de Medicina Veterinaria de Virginia-Maryland para la evaluación de una lesión nasal presente durante 6 meses. El perro fue tratado inicialmente con cefalexina durante 14 días, lo que resolvió un componente bacteriano secundario pero no erradicó la lesión cutánea primaria subyacente. El propietario informó que la lesión tenía una apariencia cíclica, a veces presentándose como inflamada y ulcerada y otras veces pareciendo retroceder. Aún no se ha determinado ninguna causa subyacente. En el examen del perro, los parámetros vitales estaban dentro de los límites normales. También se observaron varias masas cutáneas en las extremidades anteriores y una masa vulvar (Figura 1) además de la lesión en el plano nasal. Se obtuvieron muestras de la lesión primaria de la nariz y de una de las masas cutáneas para el examen citológico e histopatológico. El análisis de la lesión nasal reveló evidencia de una enfermedad autoinmune, probablemente lupus eritematoso. El análisis de la masa cutánea de la extremidad anterior reveló un tumor cutáneo de mastocitos completamente extirpado. Se inició tratamiento con prednisona sistémica para el proceso autoinmune. La masa vulvar no se biopsiaba en este momento debido al posible mal pronóstico asociado con los tumores cutáneos de mastocitos.

Figura 1. Fotos de la masa del clítoris durante el examen inicial realizado por el servicio de Práctica Comunitaria. Se observó que la masa estaba lobulada y asociada con el clítoris, pero se mantuvo dentro de los pliegues vulvares en este momento. La masa se prolapsa intencionalmente para una mejor visualización. La barra de escala en la esquina inferior izquierda de la fotografía denota 1 cm.

El perro fue presentado 1 mes después al Servicio de Urgencias VTH para la evaluación de una masa vulvar sangrante. El propietario informó que se había observado una hemorragia leve y constante en la vulva después de que el perro había jugado afuera durante un período de unas pocas horas. Se informó que el perro había desarrollado recientemente una mayor frecuencia de lamido vulvar. En la presentación al Servicio de Urgencias, los parámetros vitales estaban dentro de los límites normales y no se detectó linfadenomegalia periférica. Se observó una masa grande y ulcerada que sobresalía de la vulva; Se observó que la masa parecía más grande de lo que tenía 1 mes antes. El área perineal se recortó y se preparó asépticamente, y luego la masa se redujo manualmente de nuevo a la vulva. Se colocó una sutura de cuerda de bolso para contener la masa dentro de la vulva. Se recomendó la evaluación por parte del Servicio de Teriogenología dentro de las próximas 48-72 h para discutir diagnósticos adicionales y eliminación masiva. No se recetaron medicamentos adicionales en esta cita.

El perro fue presentado al Servicio de Teriogenología después de 48 h. Se observó que su vulva estaba roja e inflamada con la sutura de la cuerda del bolso todavía en su lugar. Se observó dolor a la palpación de la región vulvar. Las heces duras impidieron un examen rectal digital completo. Se observó una masa quística multilobulada de 2×2 cm (demostrada mediante ecografía) en la pared ventral del vestíbulo debajo del clítoris (Figura 2). La uretra distal era extremadamente normal y podía ser cateterizada. Se observó una estenosis vaginal craneal a la abertura uretral. La secreción vulvar serosanguinosa estaba presente asociada a la masa. Se realizaron múltiples diagnósticos que incluyeron hemograma completo, química sérica, análisis de orina y citología de impresión de la masa. Un hemograma completo reveló evidencia de un proceso inflamatorio (neutrofilia madura y monocitosis). La química reveló anomalías atribuidas a la administración crónica de esteroides (elevación de ALT, ALKP, GGT y bilirrubina total). La creatinina, un subproducto del metabolismo muscular, fue baja, atribuible al desgaste muscular secundario a la administración crónica de glucocorticoides (prednisona). No se observó elevación del calcio sérico. El análisis de orina reveló isostenuria y proteinuria. La citología de la masa del clítoris reveló numerosas células epiteliales parabasales, glóbulos rojos ocasionales, muchos neutrófilos y pocos macrófagos. La ecografía abdominal caudal parcial reveló una vejiga urinaria y glándulas anales normales, sin evidencia de linfadenopatía ilíaca sublumbar o medial. Debido a la inflamación asociada con la sutura de la cuerda del bolso y la preocupación por la infección del tracto urinario inferior antes de la cirugía, se prescribió Cllavamex. La extirpación quirúrgica de la masa se programó para la semana siguiente.

Figura 2. Foto de la masa del clítoris cuatro semanas después en la presentación al Servicio de Teriogenología. Se observó que la masa era ~ 2×2 cm, multilobulada y asociada con el clítoris, pero sin involucrar la uretra. Se determinó en la ecografía tener áreas quísticas. La barra de escala en la esquina inferior izquierda de la fotografía denota 1 cm.

El perro regresó una semana después para la extirpación quirúrgica de la masa del clítoris. El paciente fue colocado en reclinación esternal para la cirugía con un catéter urinario estéril colocado para asegurar que no haya afectación uretral durante el procedimiento. Debido a la ubicación de un accesorio similar a un tallo, se realizó episiotomía en la comisura dorsal de la vulva para permitir un mejor acceso y visualización del área. Usando una cuidadosa disección contundente y electrocauterización para controlar la hemostasia, el cirujano pudo eliminar la masa por completo con márgenes estrechos de tejido extremadamente normal a nivel de la unión del tallo. El sitio de escisión y el sitio de episiotomía se cerraron de manera rutinaria. Toda la masa fue sometida a histopatología.

La histopatología de la masa reveló una masa no encapsulada, infiltrativa, nodular, densamente celular. La masa estaba compuesta por células que formaban láminas, túbulos y rosetas sostenidas por una cantidad moderada de estroma fibroso (Figura 3). Las células eran de tamaño mediano y cuboidales con una cantidad moderada de citoplasma eosinofílico. Los núcleos eran de tamaño mediano y redondos con cromatina agrupada. Hubo 15 figuras mitóticas por diez campos 400x (1,5 cifras mitóticas por campo de alta potencia). Se observaron pequeñas áreas de necrosis dispersas por toda la masa. Se observó que el epitelio suprayacente estaba ulcerado multifocalmente. Un número moderado de neutrófilos se había infiltrado en los lechos de úlceras. Se observó que el margen profundo de la muestra tenía un tallo de tejido fibrovascular con 3 mm de tejido normal. Se realizó un diagnóstico de adenocarcinoma canino del clítoris. La escisión parecía ser completa; Sin embargo, debido a la naturaleza invasiva de la masa y la alta tasa mitótica, se recomendaron nuevas citas de control para la recurrencia local y / o metástasis. No se realizaron procedimientos de tinción adicionales (como para marcadores celulares específicos) como parte del análisis patológico de este caso.

Figura 3. Imágenes de portaobjetos realizados para el análisis histopatológico del tumor que muestran grupos de células epiteliales que forman patrones característicos de roseta (A) apoyados por una cantidad moderada de estroma fibroso (B). Las imágenes se obtuvieron a 40x. Las diapositivas estaban manchadas con H&E. La barra de escala en la esquina inferior izquierda de la fotografía indica 100 mmm.

El perro regresó al Servicio de Práctica Comunitaria 1 mes después para un nuevo examen. El sitio quirúrgico parecía estar cicatrizando bien (Figura 4), y no se detectaron ganglios linfáticos periféricos agrandados. Se tomaron radiografías torácicas y no revelaron evidencia de metástasis en los ganglios linfáticos pulmonares o intratorácicas. La ecografía abdominal no reveló evidencia de metástasis en los ganglios linfáticos intraabdominales, el hígado, el bazo u otras estructuras gastrointestinales. Se observó sospecha de hepatomegalia inducida por esteroides. El examen vaginal sedado no reveló evidencia de recurrencia local de la masa. En este momento, no había evidencia de recurrencia local o metástasis; El perro fue dado de alta con instrucciones de regresar cada 6 meses para los exámenes de revisión. Hasta la fecha, el paciente está bien y no se ha encontrado evidencia de recurrencia.

Figura 4. Fotografías del examen de revisión postoperatoria. La apariencia postoperatoria de la vulva se consideró satisfactoria sin secreción, dehiscencia o signos de inflamación presentes. La barra de escala en la esquina inferior izquierda de la fotografía denota 1 cm.

El perro regresó después de 5 meses por estreñimiento y se encontró que había desarrollado una masa rectal. La masa fue descubierta de la mucosa rectal y sometida a histopatología, que reveló que era un leiomioma benigno.

Discusión

El carcinoma vulvar se ha reportado en humanos, caballos y bóvidos, entre otras especies, aunque estos casos son generalmente de carcinoma de células escamosas y pueden o no involucrar el clítoris (3, 10, 11). Los tumores vulvares en perras son relativamente raros, representando ~ 3% de todas las enfermedades neoplásicas caninas (12, 13). Los tumores más comúnmente involucran las paredes vestibular y vaginal y menos comúnmente involucran el clítoris (12, 13). El primer caso de adenocarcinoma canino del clítoris se notificó en 2010; Desde entonces, solo se han descrito nueve casos adicionales antes de este caso (1, 2, 6–8). Nuestro caso involucró a una mujer de 9 años, lo que es consistente con la edad media de 9,5 años para los casos reportados anteriormente (1). Además, el perro en este informe de caso fue esterilizado. Se ha informado que los tumores vaginales y vulvares caninos malignos son más comunes en perras esterilizadas frente a perras intactas (12, 13). Verin et al. especularon sobre un posible efecto protector de las hormonas sexuales en perras intactas, como se ha sospechado en perros machos intactos con el desarrollo de cáncer de próstata, aunque aún no se ha demostrado una asociación definitiva (1).

El adenocarcinoma del clítoris canino comparte muchas similitudes con el adenocarcinoma del saco anal de la glándula apocrina canina. El primer informe de la condición postuló que los individuos afectados pueden tener un nido embrionario desplazado de células (coristoma), lo que lleva a un linaje similar de células en el clítoris como en los sacos anales y, por lo tanto, la capacidad de desarrollar adenocarcinoma del clítoris (2). Se ha demostrado histológicamente que el clítoris canino normal contiene glándulas apocrinas dentro del tejido fibroso y adiposo (1). La descripción de casos adicionales de adenocarcinoma de clítoris canino, todos sin cambios detectables en los sacos anales, ha llevado a la conclusión de que las glándulas apocrinas del clítoris son la verdadera fuente primaria de neoplasia. Aunque los tumores se originan en el clítoris y no en los sacos anales, tanto el adenocarcinoma del clítoris como el del saco anal se han asociado con hipercalcemia maligna, metástasis en los ganglios linfáticos locorregionales, características histológicas similares e inmunotinción para marcadores como la E-cadherina (2).

Aunque no se observó en nuestro caso, la hipercalcemia se ha asociado con el 50% de los casos previamente reportados de adenocarcinoma del clítoris y, en algunos casos, puede haber sido la complicación que llevó a la decisión de la eutanasia (1, 2, 6, 8). La hipercalcemia se debe más comúnmente a un síndrome paraneoplásico en perros (14). Los tipos de tumores más comunes asociados con este síndrome paraneoplásico son el linfoma y el adenocarcinoma del saco anal de la glándula apocrina, aunque la afección también se ha reportado con carcinoma de tiroides, mieloma múltiple y carcinoma mamario, entre otros (14). La hipercalcemia resulta de la secreción tumoral de proteína relacionada con la hormona paratiroidea, que se purificó por primera vez de un paciente humano con carcinoma de células escamosas de pulmón en 1987 (15). Mellanby et al. identificaron altas concentraciones de la proteína en la mayoría de los perros con hipercalcemia y neoplasias malignas subyacentes, pero no en perros normocalcémicos, lo que sugiere que la proteína es responsable de los niveles aberrantes de calcio (16). La proteína relacionada con la hormona paratiroidea, como la proteína que lleva su nombre, estimula la reabsorción tubular ósea y renal de calcio, lo que lleva a un aumento de los niveles séricos de calcio. La hipercalcemia prolongada puede provocar anorexia, debilidad episódica, poliuria, polidipsia e insuficiencia renal (2, 9). Se ha informado que la hipercalcemia se resuelve en los casos en que se extirpó el tumor primario del clítoris; Sin embargo, la afección puede reaparecer con metástasis a sitios secundarios (2, 6).

La metástasis de los ganglios linfáticos locales se confirmó histológicamente en el 60% de los informes de casos previos de adenocarcinoma canino del clítoris. Los sitios reportados de metástasis en los ganglios linfáticos incluyen los ganglios linfáticos inguinales, los ganglios linfáticos ilíacos y los ganglios linfáticos hipogástricos (1, 2, 7, 8). La metástasis en los ganglios linfáticos se puede detectar desde unas pocas semanas hasta muchos meses después de la extirpación del tumor primario; Sin embargo, la detección de esto generalmente conduce a la decisión de la eutanasia debido al mal pronóstico (2, 6). Además de la metástasis de los ganglios linfáticos locales, los adenocarcinomas del clítoris pueden mostrar invasividad inicial y recurrencia local. En nuestro caso, la uretra se cateterizó fácilmente y no había sido invadida por el tumor primario; Sin embargo, en uno de los casos anteriores, la afectación de la uretra llevó a la decisión de la eutanasia (8). Si bien no se ha encontrado que la metástasis en los ganglios linfáticos sea un indicador pronóstico negativo significativo para los adenocarcinomas del saco anal, la metástasis a los pulmones se asocia con un tiempo medio de supervivencia más corto, incluso con tratamiento (17). En el momento de escribir este estudio, nuestro caso no había mostrado ninguna evidencia de metástasis en los ganglios linfáticos u otros órganos y no tenía evidencia de recurrencia local del tumor.

La descripción histológica del adenocarcinoma de clítoris extirpado de nuestro caso es similar a la descrita en casos anteriores. Estos tumores son generalmente multilobulados o nodulares y de moderada a bien demarcados. Pueden ser no encapsulados, parcialmente encapsulados o completamente encapsulados. A menudo borran la arquitectura normal del clítoris (1, 2, 6-8). Se observan tres patrones distintos de células epiteliales: tubular, sólida y roseta, y los nidos de células epiteliales son atravesados por un estroma fibrovascular (1). Las cifras mitóticas varían de 1 a 5 por campo de alta potencia. Los patrones de células epiteliales en los adenocarcinomas del clítoris también se observan en los adenocarcinomas del saco anal (18). La necrosis tumoral fue reportada en histopatología de un adenocarcinoma de clítoris que resultó en eutanasia del caso (8). Curiosamente, la evidencia histopatológica de necrosis en adenocarcinomas del saco anal ha demostrado ser un indicador pronóstico negativo, reduciendo el tiempo medio de supervivencia cuando está presente en cerca del 50% (18). Se observaron pequeñas áreas de necrosis en la histopatología de la masa del clítoris de este caso. Queda por ver si la presencia de necrosis conlleva el mismo pronóstico negativo para los adenocarcinomas del clítoris que para los adenocarcinomas anales, ya que el perro en el presente informe de caso aún no ha tenido ninguna enfermedad secundaria observable atribuible a la presencia del tumor. El análisis citológico de casos previos de adenocarcinoma de clítoris describió la presencia de células epiteliales grandes con bordes indistintos. Los núcleos son redondos con múltiples nucléolos. La anisocitosis y la anisokariosis están presentes (1, 7, 8). Además, casos anteriores han implementado análisis inmunohistoquímicos para la identificación de tumores y encontraron tinción positiva para pancitoqueratina y E-cadherina, con tinción variable de marcadores neuroendocrinos (1, 2, 7). También se observan marcadores neuroendocrinos variables y tinción de E-cadherina en adenocarcinomas del saco anal de la glándula apocrina (19, 20).

El tratamiento quirúrgico se siguió en 70 % de los casos previos de adenocarcinoma de clítoris, con o sin quimioterapia adyuvante. Tres de los siete perros sometidos a cirugía fueron sacrificados más tarde, y los otros cuatro fueron reportados como todavía vivos o sin tener informes de muerte. Los perros que se sometieron a escisión quirúrgica para adenocarcinomas del saco anal de la glándula apocrina canina tuvieron tiempos de supervivencia medios más largos que aquellos que no se sometieron a cirugía como parte de su tratamiento (17). Resultados similares han sido reportados por Verin et al. en su revisión de seis casos de adenocarcinoma del clítoris (1). Además de la cirugía o en lugar de ella, otras terapias incluyen la quimioterapia oral con prednisona y carboplatino. Mientras que un perro que recibió tratamiento adjunto con carboplatino según lo informado por Verin et al. estaba vivo en el momento de escribir ese estudio, Williams et al. no encontraron ningún efecto significativo de diferentes tratamientos quimioterapéuticos en el tiempo medio de supervivencia en perros con adenocarcinoma del saco anal (1, 17). Nuestro caso ya estaba recibiendo prednisona para una afección cutánea automediada por el sistema inmunitario. Aunque dos casos anteriores que recibieron prednisona para el carcinoma de clítoris terminaron en eutanasia, estos están lejos de ser números significativos, por lo que el efecto positivo potencial de los esteroides para el carcinoma de clítoris aún no se ha dilucidado (1, 6).

Se ha informado metástasis en la presentación tanto en sobrevivientes como en no sobrevivientes de adenocarcinoma canino del clítoris (1). También se ha informado después de la escisión quirúrgica inicial cuando no se había observado agrandamiento de los ganglios linfáticos en el examen inicial (2). Si bien la presencia de metástasis no parece ser actualmente un factor pronóstico significativo para determinar la supervivencia, la presencia de hipercalcemia parece ser significativa, ya que el 80% de los casos de adenocarcinoma de clítoris en los que se informó hipercalcemia terminaron en eutanasia. Tanto la metástasis pulmonar como la presencia de hipercalcemia son indicadores pronósticos negativos significativos en casos de adenocarcinomas del saco anal. Hasta ahora, se han publicado pocos informes de casos de adenocarcinoma canino del clítoris; La capacidad de dar un pronóstico de supervivencia mejorará con más datos que relacionen los resultados de los casos con las estrategias de tratamiento y los problemas secundarios como la hipercalcemia y la metástasis.

Observaciones finales

El adenocarcinoma de clítoris canino es una afección raramente informada con resultados que van desde ninguna evidencia de recurrencia o metástasis, como se observa en este caso, hasta la eutanasia secundaria a problemas relacionados con el tumor. Se necesitan informes de casos adicionales para caracterizar mejor el pronóstico y la incidencia de complicaciones asociadas con esta afección para que los propietarios puedan estar bien informados al considerar las opciones de tratamiento. Este informe de caso contribuye al avance de nuestro conocimiento sobre esta rara neoplasia canina.

Declaración de disponibilidad de datos

Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo / material complementario, las consultas adicionales pueden dirigirse al autor correspondiente.

Declaración ética

Los estudios en animales fueron aprobados por Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine. Los estudios se realizaron de acuerdo con la legislación local y los requisitos institucionales. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los propietarios para la participación de sus animales en este estudio.

Contribuciones del autor

CM: Escritura: borrador original. NS: Escritura: revisión y edición. RP: Redacción: revisión y edición. BC: Escritura: revisión y edición. KL: Redacción: revisión y edición. JC: Supervisión, redacción: revisión y edición.

Financiación

El(los) autor(es) declara(n) que no recibió apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Nota del editor

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Referencias