Introducción

Desde que la alfaxalona ha sido reformulada en 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina, una molécula de carbohidratos sintéticos no asociada con reacciones alérgicas, el interés en su uso en perros y gatos está creciendo. Junto con el propofol, la alfaxalona es el agente anestésico inyectable más utilizado en la práctica veterinaria en perros. Sus propiedades han sido ampliamente estudiadas en la literatura científica, incluyendo su farmacocinética con o sin otros fármacos, los factores que afectan a la calidad de la inducción y la recuperación, los efectos sobre el movimiento laríngeo, el uso en cesárea y los efectos oculares y respiratorios (1-7). Sin embargo, actualmente hay una falta de investigación sobre los efectos hemodinámicos de la alfaxalona en los primeros minutos de inducción y su comparación con el propofol.

Durante la inducción, se esperaría que los principales cambios cardiovasculares ocurrieran dentro de los primeros minutos de la inducción, pasando de la conciencia completa a la anestesia. Cattai et al. (8) encontraron que la depresión hemodinámica más pronunciada (T-pico) ocurrió aproximadamente 1 min [55 (50-60) seg] después del inicio de la administración de propofol en perros sanos premedicados.

Varios estudios en humanos y animales han centrado su atención en los primeros minutos después de la administración de anestésicos para caracterizar los cambios hemodinámicos más relevantes (9-11). La monitorización latido a latido del volumen sistólico cardíaco puede considerarse una monitorización crucial para superar las dificultades de evaluar los cambios hemodinámicos rápidos durante la inducción de la anestesia general. En este contexto, la integral de velocidad en tiempo (VTI) obtenida por ecocardiografía transtorácica puede utilizarse como sustituto del volumen sistólico durante la inducción de la anestesia (8, 12-14). El objetivo de nuestro estudio fue comparar los cambios hemodinámicos a lo largo de 180 s, incluyendo el VTI, la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial media (PAM), causados por la administración intravenosa de propofol y alfaxalona durante un período de 30 s en perros sanos premedicados sometidos a diversos procedimientos. Se planteó la hipótesis de que la inducción con alfaxalona daría lugar a una depresión cardiovascular mínima, comparable o inferior a la administración de propofol.

Materiales y métodos

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Turín (Prot. N.70/10/01/2020).

Animales

Fueron elegibles para el estudio los perros ingresados en el Centro Veterinario Fossanese para diversos procedimientos programados. Todos los animales se sometieron a un examen físico y análisis de sangre. Los perros se incluyeron en el estudio si cumplían con los siguientes criterios: consentimiento otorgado por el propietario, clasificación de estado físico ASA I y edad superior a 1 año.

Protocolo de estudio

Todos los perros fueron premedicados por vía intramuscular con acepromazina 0,015 mg/kg (Fatro S.p.A., Ozzano dell’Emilia, Italia) y metadona 0,15 mg/kg (Dechra, Bladel, Países Bajos). A los 30 min, se introdujeron asépticamente dos catéteres, uno en una vena cefálica y otro en una arteria pedal dorsal. Las variables respiratorias y cardiovasculares se monitorizaron mediante un monitor multiparamétrico (Datex Ohmeda AS/3, GE Healthcare). Los perros se colocaron en decúbito lateral derecho y se inició una monitorización invasiva continua de la presión arterial. El pelo estaba recortado sobre la zona xifoides. Se utilizó ecocardiografía transtorácica para medir el VTI aórtico mediante una sonda phased array (Samsung HS50, PA3-8B). Se obtuvieron bucles de cine bidimensionales y trazados Doppler a partir de la vista subcostal y el registro de trazas de ECG. Las imágenes se grabaron para su análisis fuera de línea.

Los perros fueron asignados aleatoriamente para recibir inducción con propofol 10 mg/mL (Propofol; Esteve, Italia) (grupo P) o alfaxalone (Alfaxan; Vetoquinol, Francia) diluido a 5 mg/mL con cloruro de sodio al 0,9% (grupo A). Los inductores se montaron en un controlador de jeringa (Graseby 3.500, Smiths Medical, Inglaterra) programado para administrar propofol por vía intravenosa a una tasa de 5 mg/kg durante 30 s, seguido de una infusión continua de 25 mg/kg/h, o alfaxalona a una tasa de 2 mg/kg durante 30 s, seguida de una infusión continua de 10 mg/kg/h. Todos los perros han sido preoxigenados antes de la inducción durante 3 min.

Un minuto después del inicio de la inducción, cada perro fue evaluado por primera vez para determinar la posibilidad de intubación endotraqueal. Los signos de que la intubación era factible incluyeron un reflejo palpebral deprimido, rotación ocular rostromedial, tono maxilar reducido y falta de retracción de la lengua. Una vez observados estos signos, se realizó una intubación endotraqueal y se conectó al perro a un sistema de respiración por circuito para el suministro de oxígeno al 100%. Todos los perros fueron ventilados con un ventilador mecánico para proporcionar control de presión positiva con una pata de H2O de 10 cm (Avance CS, GE Healthcare, Chalfont St Giles, Reino Unido). Los perros que no pudieron ser intubados en 2 min debido a la anestesia ligera fueron excluidos de la evaluación hemodinámica.

El flujo aórtico, la frecuencia cardíaca y la PAM se registraron antes de la inducción y cada 15 s durante 180 s después del inicio del bolo de inducción (tiempo cero). La frecuencia cardíaca y la PAM se registraron utilizando un software comercial (Monitor Software versión 6.1, Universidad de Hong Kong). La integral de tiempo de velocidad aórtica se obtuvo promediando 6 mediciones consecutivas a partir de imágenes fijas digitales. Solo se utilizaron imágenes de alta calidad para el análisis de los datos.

Las mediciones ecocardiográficas fueron realizadas por un operador experimentado (SO) y todos los datos recopilados fueron analizados fuera de línea por un investigador ciego (DS).

Se informó que el VTI multiplicado por la FC (VTI*HR) es un sustituto del gasto cardíaco. También se registraron eventos de bradicardia (HR < 60 latidos/min) e hipotensión (cualquier PAM inferior a 60 mmHg).

Análisis estadístico

Para el cálculo del tamaño de la muestra se utilizó la versión 3.1 de G*Power (Heinrich Heine, Universität Düsseldorf), y para el cálculo se utilizaron las siguientes: Familia de pruebas = F, Prueba estadística = ANOVA (Medidas repetidas entre factores), Tamaño del efecto f = 0,20, Probabilidad de error alfa = 0,05, Probabilidad de error 1-beta = 0,80, Número de grupos = 2, Número de mediciones = 4, Correlación entre medidas repetidas = 0,3. El tamaño total de la muestra se calculó en 26 entre los sujetos. El software estadístico utilizado en el análisis estadístico fue URL https://datatab.net. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la normalidad de la distribución. La frecuencia cardíaca, la PAM, el IVV y la FC*IVTI entre grupos se analizaron con ANOVA de dos vías, medidas repetidas, con corrección post-hoc de Bonferroni. Los mismos parámetros intragrupo con ANOVA de una vía, medidas repetidas, se realizaron entre los valores basales y post-inducción, utilizando la prueba post-hoc de Bonferroni. Se utilizaron pruebas t pareadas o pruebas de rango firmadas por Wilcoxon, según correspondiera. Los resultados se presentan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango), según corresponda. La significancia se estableció en p < 0,05.

Resultados

El estudio excluyó a dos perros del Grupo P y tres del Grupo A porque su nivel de anestesia no era lo suficientemente profundo como para permitir la intubación. Por otro lado, 12 perros del Grupo P y 14 perros del Grupo A cumplieron con los criterios y fueron incluidos en el análisis. Los dos grupos no fueron diferentes en edad, peso y estado de ASA (p > 0,05) (Tabla 1). Los perros eran una mezcla de razas, incluyendo 9 mestizos, 1 Labrador Retriever, 1 Jack Russel Terrier, 1 Lagotto Romagnolo en el Grupo P y 10 mestizos, 2 Pastor Alemán y 2 Shih-tzu en el Grupo A.

Tabla 1. Datos demográficos en el Grupo P (Propofol) y en el Grupo A (Alfaxalone).

La mediana del tiempo de intubación después del inicio de la infusión fue de 65 (50-110) segundos en el Grupo P y de 77 (58-128) en el Grupo A, respectivamente (p = 0,01). Durante el período de observación en el Grupo P, 3 de 12 (25%) perros experimentaron eventos hipotensores, mientras que en el Grupo A, 1 de 14 (7%) perros sí (p = 0,3). No se registraron eventos de bradicardia.

Los valores hemodinámicos antes de la inducción (T₀), incluyendo MAP, FC, VTI y VTI*HR, no difirieron entre los grupos (p > 0,05).

El tratamiento P condujo a una disminución significativa de la PAM durante la inducción entre 45 y 75 s (Figura 1), sin variación significativa en la FC, el IVA y el IVA*FC (Figuras 2-4).

Figura 1. Valores de PAM (presión arterial media) durante la inducción en el Grupo P (12 perros) y en el Grupo A (14 perros). Dentro del grupo P, se detectó una disminución significativa desde el inicio en la PAM a los 45-60-75 s (p = 0,01; p = 0,01; p = 0,04). Dentro del Grupo A, no hay diferencia en el MAP. El cuadro central representa los valores del cuartil inferior al superior, la línea sólida central la mediana, la línea manchada la media, los puntos los valores atípicos y los bigotes los valores del rango.

Figura 2. Valores de FC (frecuencia cardíaca) durante la inducción en el Grupo P (12 perros) y el Grupo A (14 perros). Dentro del Grupo P, no hay diferencia en la FC. Dentro del grupo A, se detectó un aumento significativo de la FC desde el inicio a los 60-75-90-105 s (p = 0,02; p = 0,04; p = 0,02; p = 0,01). El cuadro central representa los valores del cuartil inferior al superior, la línea sólida central la mediana, la línea manchada la media, los puntos los valores atípicos y los bigotes los valores del rango.

Figura 3. Valores de la integral de velocidad y tiempo (IVV) de la sangre aórtica durante la inducción en el Grupo P (12 perros) y en el Grupo A (14 perros). Dentro del Grupo P, no hay diferencia en VTI. Dentro del grupo A, se detectó una caída significativa desde el inicio en la ITV a los 150, 165 y 180 s (p = 0,02, p = 0,01, p = 0,01). El cuadro central representa los valores del cuartil inferior al superior, la línea sólida central la mediana, la línea manchada la media, los puntos los valores atípicos y los bigotes los valores del rango.

Figura 4. Valores de la integral de velocidad y tiempo de la sangre aórtica multiplicada por la frecuencia cardíaca (ITV*HR) durante la inducción en el Grupo P (12 perros) y en el Grupo A (14 perros). Dentro del Grupo P y el Grupo A, no hay diferencia en VTI*HR. A los 45 s en el grupo A, VTI*HR está en el límite de significación estadística (p = 0,05). El cuadro central representa los valores del cuartil inferior al superior, la línea sólida central la mediana, la línea manchada la media, los puntos los valores atípicos y los bigotes los valores del rango.

El tratamiento A no dio lugar a una variación significativa de la PAM y la VTI*HR durante el período de observación (Figuras 1, 4). La frecuencia cardíaca aumentó entre 60 y 105 s (Figura 2), y el VTI mostró una disminución entre 150 y 180 s (Figura 3). En la Tabla 2 se resumen las diferencias en los valores hemodinámicos dentro de los grupos en comparación con el basal y se muestra la mediana del tiempo de intubación en ambos grupos.

Tabla 2. Diferencias de los valores hemodinámicos dentro de los grupos en comparación con el tiempo basal y medio de intubación en el Grupo P y el Grupo A.

El análisis entre grupos no mostró diferencias durante el tiempo total de inducción en PAM (p = 0,12), FC (p = 0,10), ITV (p = 0,22) y ITV*FC (p = 0,74). En la figura 5 se muestra la evolución del valor medio de MAP, FC, VTI y VTI*HR en ambos grupos.

Discusión

El propofol y la alfaxalona indujeron cambios hemodinámicos comparables durante la inducción de la anestesia. Este estudio no identificó diferencias estadísticamente significativas en MAP, FC, VTI y VTI*HR entre los grupos dentro de los primeros 180 s después de la administración de estos fármacos en perros sanos.

Observamos algunas características hemodinámicas únicas asociadas con el propofol y la alfaxalona. La alfaxalona provocó un aumento notable de la FC entre 60 y 105 s, alcanzando un máximo a los 90 s. Este efecto cronotrópico, probablemente reflejo de una respuesta barorreceptora, se ha observado en varios otros estudios (15-18). Se produjo una respuesta simpática más pronunciada a la vasodilatación con alfaxalona en comparación con propofol, posiblemente debido a una mejor conservación del reflejo barorreceptor. Hasta la fecha, no podemos excluir la posibilidad de que la alfaxalona afecte a los recursos humanos, incluso a través de un mecanismo diferente. Un estudio experimental en perros (19) mostró que la actividad vagal se redujo significativamente después de administrar una mezcla de alfaxalona y alfadolona (Althesin), casi a cero, con solo un ligero aumento en las descargas simpáticas. Desafortunadamente, aislar los efectos de la respuesta de los barorreceptores de la disminución de la presión arterial, así como la influencia del sistema nervioso autónomo en un modelo de estudio clínico, es un desafío y se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis. El aumento de la FC durante el uso de alfaxalona podría interpretarse como positivo o negativo. En perros sanos de nuestro estudio, la respuesta cronotrópica positiva contribuyó a mantener estables los valores de presión arterial y gasto cardíaco; sin embargo, el mismo efecto podría estar contraindicado en pacientes en los que no se tolera un aumento excesivo de la FC, como en perros con enfermedad miocárdica o hemodinámica alterada (16, 20). Sin embargo, no se sabe si el efecto cronotrópico se produce en animales enfermos.

En el grupo P, el aumento de la FC no fue estadísticamente significativo; Sin embargo, no podemos excluir que un tamaño de muestra mayor pueda revelar un efecto cronotrópico. Además, la administración de los fármacos premedicantes puede haber influido en la respuesta cronotrópica tras la inducción con propofol en perros. Los estudios han reportado un aumento en la HR en perros premedicados con acepromazina y metadona (8, 18), una disminución en la HR en perros premedicados con fentanilo (16) y ningún cambio en la HR en perros premedicados con acepromazina-petidina o no premedicados en absoluto (17, 21).

La presión arterial media disminuyó progresivamente, alcanzando su valor mínimo a los 60 s en ambos grupos. Sin embargo, la disminución de la PAM solo tuvo significación estadística en el grupo P, entre 45 y 75 s. El estudio de Cattai et al. (8) sugiere una posible explicación de un efecto directo del fármaco sobre el sistema cardiovascular debido a la concentración plasmática máxima de propofol, que es consistente con el pico T cardiovascular observado alrededor de 60 s después de la administración. Además, 3 perros del Grupo P desarrollaron hipotensión moderada y transitoria (MAP>50 mmHg durante <45 s), mientras que solo uno del Grupo A lo hizo. No se puede excluir la posibilidad de que la incidencia de hipotensión haya sido estadísticamente significativa con un tamaño de muestra mayor.

El producto VTI*HR, un sustituto del gasto cardíaco, se mantuvo constante en ambos grupos, excepto por un aumento probable pero estadísticamente limítrofe en el grupo A a los 45 s (p = 0,05). Estos datos concuerdan con Rodríguez et al. (20), que reportaron un índice cardíaco (medido con un monitor PiCCO) incrementado a los 60 s después de la inducción de alfaxalona. Lo más probable es que este efecto se debiera a un aumento transitorio de la FC y a una ligera disminución de la resistencia vascular periférica (disminución de la poscarga) secundaria a la vasodilatación periférica. La capacidad del alfaxalona para mantener o aumentar ligeramente el gasto cardíaco del paciente durante la inducción de la anestesia fue confirmada por Muir et al. (15), tras una administración intravenosa de 2 mg/kg. Desafortunadamente, el estudio de Muir no proporcionó datos hemodinámicos en el primer minuto después de la administración. En el grupo P, el aumento de la VTI*HR no alcanzó significación estadística. Este hallazgo concuerda con un trabajo previo (8) que ya había estudiado el gasto cardíaco en 8 perros después de una inducción con propofol, sin mostrar diferencia en este valor.

Por lo tanto, tanto el Grupo A como el Grupo P mantuvieron estables los valores de VTI*HR a pesar de un aumento de la FC en el Grupo A. Esto sugirió un aumento potencial en el consumo de oxígeno miocárdico en el grupo de alfaxalona debido a la FC elevada. El aumento del gasto cardíaco, ya sea mediante el aumento del volumen sistólico o la FC, podría conducir a diversos grados de demanda de oxígeno miocárdico. Si bien esta variación puede ser intrascendente en pacientes sanos, se vuelve particularmente relevante en perros con inestabilidad hemodinámica.

El IVTI aórtico disminuyó entre 150 y 180 s en el grupo de alfaxalone. Es probable que este hallazgo se deba a la alta frecuencia cardíaca en este grupo. Sin embargo, otros factores pueden haber contribuido a esta tendencia. En primer lugar, la disminución del volumen sistólico podría estar asociada a un efecto inotrópico negativo, como indica una reducción de la MAP. En segundo lugar, la inyección rápida en bolo de alfaxalona puede haber causado vasodilatación venosa, lo que llevó a una reducción del volumen sistólico debido a la disminución del retorno venoso y la precarga. Además, la recuperación de la poscarga tras su reducción durante la fase de inducción rápida con alfaxalona también podría ser un factor contribuyente. Sin embargo, en este escenario no se esperaría típicamente una disminución de la PAM (1).

Aunque las poblaciones de los dos grupos no tenían valores hemodinámicos basales estadísticamente diferentes, una posible crítica al estudio actual fue la amplia gama de valores antes de los tratamientos. No se pudo excluir el hecho de que el estado hemodinámico del paciente pudiera influir en la respuesta cardiovascular. Además, el tamaño de la muestra también podría afectar ciertos resultados, y no pudimos descartar tendencias potencialmente diversas en una población más grande donde las diferencias individuales pueden ser menos pronunciadas.

Las dosis en bolo de propofol y alfaxalone se eligieron con base en la literatura (1, 22). Las dosis y las tasas de infusión utilizadas en este estudio fueron un compromiso entre la seguridad de los sujetos inscritos y el intento de demostrar los efectos cardiovasculares de los dos fármacos mediante una administración rápida, que ha demostrado ser más probable que cause una marcada depresión cardiovascular (23). En esta perspectiva, la exclusión de los perros del estudio debido a la inadecuada anestesia fue una consecuencia de este compromiso. Sin embargo, hay varios factores que afectan a la dosis requerida, como la premedicación, la puntuación de la condición corporal, el momento de la administración del bolo, la edad y la dilución del inductor (24-30). La tasa de infusión relativamente alta al final del bolo de inducción para ambos fármacos se justifica por la alta capacidad de distribuir un anestésico liposoluble desde el compartimento central hasta el compartimento periférico rápido durante la primera parte de la anestesia (30). Por lo tanto, para mantener una concentración constante de fármaco en sangre después de la inducción de la anestesia, la tasa de infusión del fármaco debe mantenerse bastante alta. Posteriormente, se puede reducir la velocidad de infusión para evitar una sobredosis. Las dosis utilizadas en nuestro estudio dieron como resultado un nivel adecuado de hipnosis para la mayoría de los pacientes y, sobre todo, la tasa de fracaso de la intubación (en torno al 20%) fue similar en ambos grupos.

Además, la mediana del tiempo de intubación tras el inicio de la infusión fue estadísticamente diferente (p = 0,01) entre el Grupo P, con 65 (50-110) segundos, y el Grupo A, con 77 (58-128), respectivamente. Los datos sugirieron que el grupo de alfaxalona recibió una dosis más baja del fármaco anestésico que el grupo de propofol, lo que puede haber resultado en efectos hemodinámicos menores en los pacientes. Sin embargo, solo pudimos considerar esto como una especulación debido al bajo número de pacientes y la ausencia de otros grupos con diferentes dosis o tasas de infusión.

En conclusión, es poco probable que la elección entre propofol o alfaxalona tenga un impacto clínico significativo en perros sanos. Ambos agentes parecen tener un perfil farmacodinámico cardiovascular adecuado para su uso como agente de inducción anestésica en perros sanos premedicados: la alfaxalona preserva mejor la presión arterial que el propofol al aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

Declaración de disponibilidad de datos

Los datos brutos que respaldan las conclusiones de este artículo serán facilitados por los autores, sin reservas indebidas.

Declaración ética

Los estudios en animales fueron aprobados por el Comité de Ética de la Universidad de Turín. Los estudios se llevaron a cabo de acuerdo con la legislación local y los requisitos institucionales. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los propietarios para la participación de sus animales en este estudio.

Contribuciones de los autores

DS: Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición, Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Obtención de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Recursos, Software, Supervisión, Validación, Visualización. PF: Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición, Conceptualización, Supervisión. SO: Supervisión, Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original. RR: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Supervisión, Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original. EL: Conceptualización, Supervisión, Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original.

Financiación

El/los autor/es declara(n) haber recibido apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo. Las tarifas de publicación de acceso abierto serán proporcionadas por la Universidad de Turín.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Nota del editor

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Referencias