Introducción

La sepsis en las personas se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección, y es una de las principales causas de mortalidad y enfermedad crítica en todo el mundo (1). Los criterios clínicos que mejor identifican a los pacientes infectados con mayor probabilidad de tener sepsis incluyen las puntuaciones existentes de disfunción orgánica, como la puntuación de la Evaluación Secuencial [relacionada con la Sepsis] de la Evaluación de la Insuficiencia Orgánica (SOFA) (2). En la actualidad, en medicina veterinaria, la sepsis todavía se define como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) de un huésped a la infección, y se requieren al menos dos de los cuatro criterios de SIRS más un foco séptico sospechoso para confirmar el diagnóstico (3). A pesar de seguir basándose en estos últimos criterios de diagnóstico, la sepsis en perros y gatos se complica frecuentemente con disfunción orgánica (OD) (4). Sin embargo, el valor de la DO para la predicción de la sepsis no se conoce en medicina veterinaria (5, 6). Estudios recientes en perros y gatos sépticos destacaron que la presencia de sepsis grave o síndrome de disfunción multiorgánica (MODS) se asocia con peores resultados en comparación con la sepsis no complicada, señalando que se recomienda el cribado de OD para identificar a los pacientes más críticos (5, 6).

Los objetivos del presente estudio fueron: (1) investigar el valor de la DO de nueva aparición para la predicción de sepsis en una población de perros críticamente enfermos con inflamación sistémica ingresados en la sala de urgencias (ER) y/o en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI); (2) evaluar su potencial pronóstico para la predicción de resultados en la misma población.

Nuestra hipótesis es que la nueva aparición de OD en perros críticamente enfermos con inflamación sistémica se asocia con un diagnóstico de sepsis, y que el número y los tipos de sistemas de órganos disfuncionales tienen valor pronóstico en este contexto.

Materiales y métodos

Criterios de inclusión y recopilación de datos

Se incluyeron retrospectivamente los perros examinados en el Hospital Universitario Veterinario (VUH) entre enero de 2017 y diciembre de 2020. Para ser elegibles para la inclusión, los perros debían cumplir con los siguientes criterios: (1) ser admitidos en la sala de emergencias y/o en la UCI; (2) tenía evidencia de inflamación sistémica definida como una proteína C reactiva (PCR) sérica > 1,6 mg/dL, como se informó previamente (7); (3) se sometió a una evaluación clínica y clinicopatológica completa para la evaluación de la OD; (4) tenía un diagnóstico final claro. Según su diagnóstico final, los perros inscritos se dividieron en dos grupos: perros con sepsis y perros con inflamación sistémica no infecciosa. El diagnóstico de sepsis se logró combinando la presencia de inflamación sistémica con la evidencia de un foco séptico, confirmado por citología, microbiología, histopatología o reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. Se revisaron las historias clínicas de los perros inscritos y se registraron las siguientes variables en el momento del ingreso a urgencias o UCI: señalización, peso corporal, hallazgos clínicos incluyendo temperatura rectal, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, estado mental (clasificados como: mentación normal, mentación deprimida, estupor, coma), medición no invasiva de la presión arterial sistólica (petMAP Graphic, Ramsey Medical, Sydney, Australia; Minidop ES-100 VX, Hadeco, Kawasaki, Japón) y la necesidad de recibir oxigenoterapia. Se evaluaron los criterios SIRS para todos los perros incluidos: temperatura rectal (<38 °C, >39 °C), frecuencia cardíaca (>120 latidos por minuto), frecuencia respiratoria (>20 respiraciones por minuto), recuento de glóbulos blancos (<6 ×10³/mm³, >16 ×10³/mm³) con bandas porcentuales (>3%). Se consideró que el SIRS estaba presente si los perros tenían al menos 2/4 criterios (8). En cuanto al cribado clinicopatológico, todas las analíticas se realizaron en el laboratorio de patología clínica de nuestra VUH, y las muestras se obtuvieron de acuerdo con los procedimientos operativos estándar. Se registraron los siguientes datos clinicopatológicos: gasometría, electrolitos y mediciones de lactato (ABL800 FLEX, Radiometer Medical ApS, Dinamarca); hemograma completo (ADVIA 2120, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY); química sérica, incluida la concentración de PCR (Olympus AU 480, Olympus/Beckman Coulter, Brea; CA); ensayos de coagulación (SEAC Clot 2S y BTF II Siemens, Marburgo, Alemania). Los datos recopilados se utilizaron para evaluar la gravedad de la enfermedad mediante el cálculo de la puntuación rápida de la evaluación fisiológica y de laboratorio del paciente agudo canino (APPLE_fast), la puntuación de 5 variables contenía glucosa (mg/dL), albúmina (g/dL), lactato (mg/dL), recuento de plaquetas (x10⁹/L), puntuación de mentación (9). El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales local (número de protocolo ID 846).

Disfunción orgánica y desenlace

En el momento del ingreso hospitalario, se evaluó la presencia de DO recién diagnosticadas considerando dos criterios diagnósticos diferentes: (1) los adaptados de un estudio en humanos realizado en personas sépticas publicado por Swenson et al. en 2018 (10); (2) los reportados en la literatura canina disponible para abordar el MODS (11) (Tabla 1). También se registró el número de órganos disfuncionales según el criterio humano y canino. El MODS se definió por la presencia de al menos dos órganos disfuncionales, simultáneamente. El resultado se definió como la supervivencia hasta el alta hospitalaria, la muerte o la eutanasia para la gravedad de la enfermedad y el pronóstico percibido como reservado.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó utilizando un paquete de software estadístico (MedCalc Statistical Software versión 19.1.3, Ostende, Bélgica 2019). La normalidad de los datos se evaluó con la prueba de D’Agostino-Pearson y se evaluó mediante estadística descriptiva. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para comparar variables continuas entre grupos. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Se utilizaron regresiones logísticas univariadas y multivariadas para identificar las variables capaces de predecir el diagnóstico de sepsis y el desenlace; los resultados se presentaron como odds ratio (OR) e intervalo de confianza (IC) del 95%. La significancia se estableció en p < 0,05.

Resultados

Se revisaron 403 historias clínicas de perros críticos con PCR > 1,6 mg/dL, ingresados en urgencias o UCI en el periodo de estudio. De estos, 128 pacientes fueron excluidos por falta de datos clinicopatológicos completos o por falta de claridad en el diagnóstico final. La población final del estudio incluyó 275 perros: 128 (47%) tenían sepsis y 147 (53%) tenían inflamación sistémica no infecciosa. En la población general había 83/275 (30%) hembras esterilizadas, 78/275 (28%) hembras intactas, 30/275 (11%) machos castrados y 84/275 (31%) machos intactos. Estuvieron representadas muchas razas, siendo las más comunes la raza mixta (n = 82), el labrador retriever (n = 11) y el pastor alemán (n = 11), el golden retriever (n = 9), el setter inglés (n = 9), el caniche miniatura (n = 8) y el maltés (n = 8). La mediana de edad fue de 9 años (rango 0,1-19), la mediana del peso corporal fue de 30,1 kg (rango 0,4-59,8). Las causas subyacentes de la sepsis incluyeron infecciones del tracto reproductivo (27 piometra, 4 metritis; n = 31), infecciones intraabdominales (17 peritonitis sépticas, 1 traumatismo abdominal penetrante; n = 18), infecciones del tracto respiratorio (14 neumonía, 1 absceso pulmonar, 3 piotórax; n = 18), infecciones urinarias complicadas (12 pielonefritis, 4 absceso prostático y prostatitis; n = 16), infecciones cutáneas y del tejido subcutáneo (8 heridas por mordedura, 5 fascitis necrotizante, 1 absceso subcutáneo; n = 14), enteritis parvoviral (n = 13), enfermedades diversas (6 bacteriemia durante gastroenteritis hemorrágica aguda grave, 4 leptospirosis, 4 neutropenia febril inducida por quimioterapia, 1 cetoacidosis diabética complicada con shock séptico, 1 laceración rectal, 1 colangitis bacteriana, 1 endocarditis; n = 18). Las causas subyacentes de la inflamación sistémica no infecciosa incluyeron afecciones inmunomediadas (21 anemia hemolítica inmunomediada, 5 trombocitopenia inmunomediada; n = 26), neoplasia (n = 22), enfermedades cardiopulmonares (18 edema pulmonar cardiogénico, 3 tromboembolismo pulmonar, n = 21), enfermedades metabólicas como lesión renal aguda o crónica (n = 17), cetoacidosis diabética (n = 9), convulsiones (n = 9), enterectomía por cuerpo extraño intestinal (n = 7), enfermedades diversas 8 gastroenteritis aguda, 4 vólvulo de dilatación gástrica, 4 envenenamiento por serpiente, 3 invaginación intestinal, 3 golpe de calor, 2 pancreatitis, 2 colangitis, 1 osteopatía metafisaria, 1 intoxicación por rodenticidas anticoagulantes, 1 rabdomiólisis por esfuerzo, 1 traumatismo cerrado, 1 torsión del lóbulo hepático, 1 lesión renal aguda causada por antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 1 anafilaxia, 1 enfermedad de Addison, 1 hernia perineal, 1 hernia diafragmática traumática; (n = 36).

Los principales hallazgos clínicos y clinicopatológicos en perros con sepsis e inflamación sistémica no infecciosa se reportan en la Tabla 2.

Tabla 2. Estadística descriptiva de variables clínicas y clinicopatológicas seleccionadas en perros con sepsis y perros con inflamación sistémica no infecciosa (NSI).

En la población general de perros críticamente enfermos, 94 (34%) perros murieron y 181 (66%) sobrevivieron. La frecuencia de muerte fue similar entre los perros con sepsis y aquellos con inflamación sistémica no infecciosa (34% vs. 34%, p = 1.000).

De acuerdo con los criterios publicados, la frecuencia de SRIS fue similar entre perros con y sin sepsis: 119 (93%) de perros sépticos y 128 (87%) perros con inflamación sistémica no infecciosa (p = 0,11).

Asociación entre OD y diagnóstico de sepsis

En la población general de perros críticamente enfermos, el número de DO se distribuyó de la siguiente manera: acidemia (n = 202), hiperlactatemia (n = 152), lesión renal aguda (n = 96), hiperbilirrubinemia (n = 68), tiempos de coagulación prolongados (tiempo de tromboplastina parcial activada, TTPa, o tiempo de protrombina, TP) (n = 68), trombocitopenia (n = 64), hipoxemia (n = 41), hipotensión refractaria al líquido (n = 26), estupor o coma (n = 18).

En general, la frecuencia de las DO de nueva aparición no fue diferente entre los perros con sepsis y los que tenían inflamación sistémica no infecciosa. Sin embargo, con base en el análisis de regresión logística univariante, la frecuencia de hipotensión refractaria al líquido se asoció significativamente con un diagnóstico de sepsis (OR 10,51, 3,08–35,94; p < 0,0001).

No se informaron diferencias en el número de OD entre los perros con sepsis y los perros con inflamación sistémica no infecciosa. En particular, según los criterios veterinarios, 45/128 (35%) perros con sepsis y 50/147 (34%) perros con inflamación sistémica no infecciosa tenían al menos dos o más DO (p = 0,899).

Asociación entre DO y resultado

De acuerdo con el criterio humano, la frecuencia de al menos 2 DO fue significativamente mayor en los no supervivientes en comparación con los supervivientes (88% vs. 68%, p = 0,0001). Del mismo modo, cuando se consideraron los criterios veterinarios, la frecuencia de al menos 2 DO fue significativamente mayor en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes (49% vs. 27%, p = 0,0004).

La presencia de lesión renal aguda, estupor o coma, hiperbilirrubinemia, hiperlactatemia, hipotensión refractaria a líquidos, TP prolongada y disminución del Exceso de Base (BE) como marcador de acidemia se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de muerte mediante análisis de regresión logística univariante. Cuando se realizó el análisis de regresión logística binaria multivariante, la presencia de lesión renal aguda, estupor o coma, TP prolongado y disminución del EB fueron las variables retenidas por el modelo (Tabla 3).

Discusión

En nuestra población de perros críticamente enfermos, la presencia de DO de nueva aparición no se relacionó con un diagnóstico de sepsis. De hecho, solo la hipotensión refractaria a los líquidos se relacionó específicamente con la presencia de sepsis. Por lo tanto, la presencia de choque refractario al líquido debe impulsar a los clínicos a detectar la sepsis y tratar a los pacientes de acuerdo con el haz de sepsis, incluso si el foco séptico no es obvio o permanece sin detectar (1).

La definición de sepsis ha cambiado en las últimas décadas. La primera definición y diagnóstico propuesto de sepsis se basó en los criterios SIRS, que se denomina Sepsis-1 (12, 13). Debido a la baja especificidad de los criterios SIRS y a la ocurrencia común de OD inducida por sepsis que está fuertemente relacionada con peores resultados, la definición actual de sepsis en humanos enfatiza la presencia de falla o disfunción del sistema orgánico. De hecho, de acuerdo con la nueva definición de consenso Sepsis-3, la sepsis ahora se define como la disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección (1).

En medicina veterinaria, la definición de sepsis todavía se basa en los criterios SIRS y, finalmente, en la presencia de inflamación sistémica detectada por un aumento de las principales proteínas de fase aguda, como la PCR en perros (7, 14). Por este motivo, se incluyeron perros críticos con PCR sérica al ingreso en urgencias superior a 1,6 mg/dl, como se había sugerido anteriormente (7), con el objetivo de evaluar el valor diagnóstico de la DO de nueva aparición para el diagnóstico de sepsis, así como su potencial pronóstico.

Ninguna de las DO adicionales consideradas para este estudio, basadas en los criterios humanos y veterinarios utilizados, fue capaz de identificar la sepsis en nuestra población. Existen múltiples explicaciones posibles que podrían hipotetizarse detrás de este resultado, y que están parcialmente relacionadas con el diseño de nuestro estudio: en primer lugar, todos los perros inscritos se caracterizaron por la presencia de inflamación sistémica con una alta frecuencia de OD. Es bien sabido que la DO no es exclusiva de los pacientes con sepsis, ya que muchas afecciones críticas no infecciosas, como el traumatismo y la pancreatitis, se acompañan de la aparición aguda de insuficiencia orgánica (13, 15). De acuerdo con el carácter retrospectivo de nuestro estudio, no fue posible registrar las posibles complicaciones sépticas desarrolladas durante la hospitalización en estos últimos pacientes. Del mismo modo, la identificación retrospectiva de los perros sépticos supone un reto importante en el reclutamiento de nuestros perros críticos, ya que el diagnóstico final de sepsis podría haber sido cuestionable en algunos casos y, por otro lado, podría no haber sido excluido definitivamente en algunos pacientes clasificados con inflamación sistémica no infecciosa.

La nueva aparición de OD específicos fue capaz de predecir el resultado en nuestra población de perros críticamente enfermos ingresados en urgencias y/o UCI. En concreto, los pacientes con lesión renal aguda, presencia de estupor o coma, tiempo prolongado de protrombina y acidemia inexplicada, mostraron mayor riesgo de no supervivencia. La lesión renal aguda en UCI es un síndrome heterogéneo en cuanto a exposición (p. ej., sepsis, cirugía, toxicidad), fisiopatología (p. ej., inflamación, hipoperfusión) y presentación clínica. La importancia pronóstica de la LRA ha sido bien demostrada en humanos críticamente enfermos, actuando como un indicador de la gravedad de la enfermedad y un predictor independiente de mortalidad (16, 17). Debido al diseño retrospectivo de nuestro estudio, no pudimos caracterizar con mayor precisión las etiologías y fenotipos de la LRA (LRA transitoria vs. intrínseca), como se sugirió anteriormente (18). No obstante, los resultados del presente estudio están en línea con los hallazgos previos en perros, lo que corrobora en general la necesidad de realizar el cribado de LRA en pacientes críticos (18). Con respecto a la disfunción neurológica, éste parece ser uno de los factores de riesgo más importantes para la mortalidad relacionada con la sepsis en humanos, aunque normalmente solo se reporta una baja prevalencia (19). La disfunción neurológica está mal definida en animales pequeños, ni siquiera se considera en algunos de los criterios disponibles para MODS en perros (11, 20). Nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia pronóstica de la presencia de estupor y coma en la población de estudio actual, subrayando la necesidad de una evaluación neurológica estandarizada en perros críticamente enfermos. La coagulopatía en el curso de las enfermedades de cuidados intensivos es el resultado de las interacciones entre la inflamación, la endotelopatía y la coagulación que conducen a la formación de microtrombos, al consumo de factores de coagulación y, finalmente, al desarrollo de la coagulación intravascular diseminada (21). En perros con sepsis se ha demostrado una menor actividad de los anticoagulantes endógenos y un posible desequilibrio de la homeostasis con tendencia a un estado procoagulante (22). Además, las variables hemostáticas seleccionadas actuaron como predictoras de supervivencia en perros críticamente enfermos (5, 23). Aunque nuestros resultados no permiten caracterizar el fenotipo del trastorno hemostático, estos resultados corroboran su importancia pronóstica en perros críticos. Por último, también la presencia de acidemia inexplicada se asoció con un peor resultado en nuestro estudio. En las personas sépticas, tanto el lactato como el déficit de bases se han propuesto como criterios de valoración para la reanimación y predictores de resultados (24). Los datos en la literatura veterinaria se limitan a estudios seleccionados que señalan el papel pronóstico de la acidemia y el déficit de bases en perros críticamente enfermos con sepsis y diferentes condiciones de emergencia (25, 26).

En general, nuestros resultados apoyan la asociación entre el desarrollo de DO y un mal pronóstico (11). Por lo tanto, dada la falta de un tratamiento específico para el MODS, el reconocimiento temprano de las DO es imperativo para identificar la subpoblación de UCI más crítica y mejorar su manejo intensivo, con el objetivo de mejorar los resultados.

El presente estudio presenta varias limitaciones. Debido al diseño retrospectivo, el protocolo diagnóstico y terapéutico de los pacientes incluidos no fue estandarizado, sino elegido por los clínicos tratantes, por lo que en algunos casos faltaban algunos datos clinicopatológicos, lo que podría afectar una evaluación completa de la disfunción orgánica. Además, a pesar de la inclusión de perros críticamente enfermos con un diagnóstico final claro, el diagnóstico de la sepsis es siempre un desafío: los pacientes sépticos potenciales podrían haber sido diagnosticados erróneamente como no sépticos y, al mismo tiempo, los perros que no eran sépticos en el momento de la llegada a la sala de emergencias / UCI podrían haber desarrollado sepsis durante la hospitalización, causando una superposición impredecible en las dos subpoblaciones consideradas en el estudio. como se ha comentado anteriormente. Por último, para algunos de los perros inscritos no había datos de laboratorio de referencia; por lo tanto, el diagnóstico de la DO de nueva aparición basado en criterios de laboratorio (p. ej., lesión renal aguda, hiperbilirrubinemia) podría haber sido potencialmente confundido por la posibilidad de enfermedad previa o comorbilidad.

Conclusión

En conclusión, nuestros resultados respaldan la importancia de la identificación temprana de las DO en el ámbito de los cuidados intensivos veterinarios, y ponen de relieve el papel pronóstico de las DO específicas como la disfunción neurológica, renal, hemostática y la acidemia inexplicada en perros, en las primeras etapas de la llegada a la sala de emergencias o a la UCI. En esta población, la detección de OD no fue útil para el diagnóstico de sepsis, y solo el hallazgo de hipotensión refractaria a líquidos se asoció claramente con la sepsis. Sin embargo, siempre se debe buscar un proceso séptico en un paciente que muestra DO de nueva aparición. Finalmente, el valor de los resultados actuales debe ser investigado en una población más grande de pacientes críticos, idealmente considerando un diseño de estudio prospectivo multicéntrico.

Declaración de disponibilidad de datos

Los datos brutos que respaldan las conclusiones de este artículo serán puestos a disposición por los autores, sin reservas indebidas.

Declaración ética

El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales local (número de protocolo ID 846). Los estudios se llevaron a cabo de acuerdo con la legislación local y los requisitos institucionales. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los propietarios para la participación de sus animales en este estudio.

Contribuciones de los autores

EC: Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición. RT: Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición. CB: Redacción – revisión y edición. AP: Redacción – revisión y edición. FB: Redacción – revisión y edición. MG: Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición.

Financiación

El/los autor/es declara(n) que no se recibió apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

El autor o autores declararon ser miembros del comité editorial de Frontiers, en el momento de la presentación. Esto no tuvo ningún impacto en el proceso de revisión por pares ni en la decisión final.

Nota del editor

Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son únicamente las de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, ni las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda ser evaluado en este artículo, o afirmación que pueda hacer su fabricante, no está garantizado ni respaldado por el editor.

Referencias