Estado antioxidante y la peroxidación lipídica en perros con degeneración mixomatosa de la válvula mitral
Evaluación del estado antioxidante y la peroxidación lipídica en perros con degeneración mixomatosa de la válvula mitral en estadio B1
Katerina Tomsič1 
Aleksandra Domanjko Petrič1 
Ana Nemec1 
Tatjana Pirman2 
Vida Rezar2 
Alenka Seliškar1 
Tomaž Vovk3 
Alenka Nemec Svete1*- 1Clínica de Pequeños Animales, Facultad de Veterinaria, Universidad de Liubliana, Liubliana, Eslovenia
- 2Departamento de Ciencia Animal, Facultad de Biotecnología, Universidad de Liubliana, Domžale, Eslovenia
- 3La Cátedra de Biofarmacia y Farmacocinética, Facultad de Farmacia, Universidad de Liubliana, Liubliana, Eslovenia
La degeneración mixomatosa de la válvula mitral (MMVD) es la enfermedad cardíaca natural más común en los perros. Hay una falta de datos sobre el estado antioxidante y el daño oxidativo en perros con MMVD etapa B1 según el Colegio Americano de Medicina Interna Veterinaria (ACVIM B1). El objetivo de este estudio fue investigar el estado antioxidante (vitamina E plasmática, vitamina E estandarizada de lípidos (LS-VitE), la capacidad antioxidante de los antioxidantes solubles en lípidos (ACL) y solubles en agua, glutatión peroxidasa en sangre total y superóxido dismutasa de eritrocitos) y la peroxidación lipídica [malondialdehído (MDA)] en perros con MMVD ACVIM B1. Se midieron las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos para calcular LS-VitE. Catorce perros con MMVD ACVIM B1 y 12 perros de control fueron incluidos en el estudio. Los perros con MMVD tenían concentraciones significativamente más altas de vitamina E, ACL, MDA y colesterol y valores significativamente más altos de LS-VitE que los perros de control. No se determinaron correlaciones significativas entre la MDA y los parámetros antioxidantes en ninguno de los grupos. En conclusión, el daño oxidativo a los lípidos ya está presente y el estado antioxidante está alterado pero no agotado en perros con MMVD ACVIM B1. La respuesta antioxidante al aumento del daño oxidativo consiste principalmente en la activación de antioxidantes liposolubles. Se necesita más investigación para evaluar la eficacia y los objetivos de la suplementación antioxidante temprana para prevenir o mejorar el estrés oxidativo y mitigar la progresión de la enfermedad en perros con MMVD en etapa temprana.
La degeneración de la válvula mixomatosa es una enfermedad degenerativa progresiva de las válvulas cardíacas que ocurre con mayor frecuencia en perros mayores pequeños y medianos y afecta principalmente a la válvula mitral (1-4). La enfermedad se caracteriza por cambios estructurales que resultan en el engrosamiento de las valvas valvulares, comprometiendo su aposición completa y dando lugar a fugas y regurgitación. La sobrecarga ventricular y auricular resultante conduce a la remodelación del corazón y la alteración del miocardio (1, 2, 5).
Aunque la degeneración mixomatosa de la válvula mitral (MMVD) es la enfermedad cardíaca más común en perros, su etiopatogenia aún no se comprende completamente. Se cree que los factores poligenéticos son responsables del desarrollo de la enfermedad debido a la alta incidencia en perros pequeños y medianos y en algunas razas de perros, como el Cavalier King Charles Spaniel (1-3). Algunos estudios sugieren el posible papel de la vía de señalización de la serotonina, que se cree que se activa por el estrés mecánico y físico en las válvulas cardíacas durante el trabajo cardíaco (2-5). El estrés oxidativo, definido como «un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes a favor de los oxidantes, lo que resulta en una alteración de la señalización y el control redox y / o daño molecular» (6), también se ha relacionado con la remodelación cardíaca y el daño miocárdico en humanos (7). El estrés oxidativo también se asocia con la respuesta inflamatoria de las células cardíacas, que ya se ha confirmado en perros con insuficiencia cardíaca (8, 9) y en perros con diferentes etapas de MMVD (10).
El tejido cardíaco está constantemente expuesto a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que son productos altamente reactivos del metabolismo aeróbico involucrados en la señalización celular, la adaptación al estrés (11, 12) y la respuesta inmune (13). Debido a su naturaleza reactiva, las ROS pueden interactuar y alterar moléculas biológicamente importantes como lípidos, proteínas y ADN (11). El malondialdehído (MDA), por ejemplo, un aldehído de bajo peso molecular, se forma como un subproducto de la peroxidación lipídica. Se usa comúnmente como un marcador de daño lipídico oxidativo y, por lo tanto, representa un marcador de estrés oxidativo. A pesar de su degradación enzimática, la MDA puede reaccionar y dañar las proteínas celulares y tisulares o formar aductos de ADN con bases de ADN (14, 15).
En condiciones fisiológicas, las ROS están en un equilibrio dinámico con defensas antioxidantes que previenen o eliminan el daño oxidativo a las moléculas. La vitamina E es un eliminador de los radicales libres que se producen en la reacción en cadena de la peroxidación lipídica, particularmente en las membranas celulares (16). Además de su efecto antioxidante, la vitamina E influye en la respuesta celular al estrés oxidativo al alterar las vías de transducción de señales (17) y también está implicada en la modulación de la respuesta inflamatoria de las células cardíacas (18).
La superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPX) son las principales enzimas antioxidantes endógenas que contrarrestan las acciones prooxidantes de las ROS, protegiendo así a las células contra el daño inducido por ROS. La superóxido dismutasa representa una familia de enzimas metaloproteinasas que catalizan la dismutación del superóxido en peróxido de hidrógeno (19). Las glutatión peroxidasas son una familia de enzimas filogenéticamente relacionadas que catalizan la reducción del peróxido de hidrógeno y otros peróxidos a oxígeno y agua, convirtiendo el glutatión cosustrato en una forma oxidada (20).
La capacidad antioxidante del plasma u otros fluidos corporales es un indicador directo de la influencia del medio ambiente, el metabolismo, el estado fisiológico o patológico y la ingesta de antioxidantes en la dieta en el estado redox del organismo (21, 22). Los antioxidantes solubles en agua (ácido úrico, ácido ascórbico, albúminas y otros antioxidantes de bajo peso molecular) se retienen en las regiones acuosas del plasma, mientras que los antioxidantes solubles en lípidos (por ejemplo, vitamina E, ubiquinona y carotenoides) están ocultos en las lipoproteínas (22).
Muchos estudios han demostrado la presencia de estrés oxidativo en perros con MMVD avanzado e insuficiencia cardíaca (8, 9, 23-28). Estudios recientes han investigado la influencia de la suplementación antioxidante en los parámetros de estrés oxidativo en perros con MMVD (29-32). Sin embargo, pocos estudios han examinado los cambios en el estado antioxidante en perros con MMVD en etapa temprana (24, 25, 27, 29). Los enfoques terapéuticos actuales se dirigen a los efectos de la disfunción valvular en perros con síntomas clínicamente prominentes de MMVD (2, 5). Por lo tanto, la importancia de la intervención temprana puede ser apoyada por la evidencia de cambios moleculares que pueden exacerbar o empeorar la enfermedad.
Planteamos la hipótesis de que el estado antioxidante está alterado y el daño oxidativo a los lípidos ya está presente en perros con MMVD en etapa temprana (etapa B1 de ACVIM). Este estudio tuvo como objetivo investigar los niveles de parámetros antioxidantes seleccionados (estado antioxidante), a saber, vitamina E, vitamina E estandarizada de lípidos (LS-VitE), capacidad antioxidante de antioxidantes solubles en agua (ACW) y lípidos (ACW), enzimas antioxidantes intracelulares GPX y SOD, y peroxidación lipídica (evaluada mediante la medición de la concentración de MDA) en una cohorte de perros propiedad del cliente con MMVD en etapa temprana. El objetivo secundario fue investigar la relación entre el grado de peroxidación lipídica (MDA) y los parámetros individuales del estado antioxidante.
2. Materiales y métodos
2.1. Animales
Los perros programados para tratamiento periodontal en la Clínica de Pequeños Animales (Facultad de Medicina Veterinaria, Liubliana, Eslovenia) se inscribieron en el estudio después de obtener el consentimiento informado de sus dueños. El Comité Nacional de Ética aprobó la investigación. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Ley de Protección de los Animales de Eslovenia (Gaceta Oficial de la República de Eslovenia, 43/2007).
Los perros fueron ayunados 12 h antes de la recolección de sangre, mientras que el agua estaba disponible hasta su llegada a la clínica. El estado de salud de los perros se evaluó mediante historia, examen clínico, así como análisis hematológicos y bioquímicos (datos no presentados). Un requisito previo para la inclusión en el estudio fue la ausencia de enfermedades sistémicas crónicas (alergias, nefropatías crónicas, endocrinopatías, hepatopatías, enfermedades oncológicas), enfermedades agudas (enfermedades infecciosas, lesiones, inflamación) y otras enfermedades cardíacas, excepto MMVD ACVIM B1 (según la clasificación del American College of Veterinary Internal Medicine; ACVIM; MMVD) (1) o la ausencia de enfermedad cardíaca (grupo control). Los criterios de exclusión incluyeron vacunas, suplementos vitamínicos y minerales, suplementos antioxidantes o cualquier tratamiento hasta 1 mes antes de la participación en el estudio.
Los perros que no tenían soplos cardíacos se incluyeron en el grupo de control. Los perros que tenían un soplo sistólico izquierdo o izquierdo y derecho de grado 2 o 3/6 se sometieron a una evaluación cardíaca. La enfermedad cardiovascular se confirmó mediante anamnesis, examen clínico, electrocardiograma estándar de 9 derivaciones y ecocardiografía con modos Doppler bidimensional, modo M, color y espectral, realizada por un ecocardiógrafo experimentado (ADP; VIVID E9, General Electric Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos). La enfermedad de la válvula mitral mixomatosa se confirmó en base al engrosamiento típico de la válvula y la regurgitación mitral con función sistólica normal, y la etapa B1 se confirmó cuando no se observó agrandamiento del ventrículo izquierdo al final diastólico, sistólico final y auricular izquierdo (1, 33). Los perros nunca tuvieron signos clínicos de insuficiencia cardíaca. El tamaño del ventrículo izquierdo se midió en modo M desde la vista del eje corto paraesternal derecho a nivel de la punta de los músculos papilares y la aurícula izquierda se midió a partir de vistas longitudinales paraesternales derechas de 2 dimensiones y paraesternales de eje corto en la diástole temprana. La relación auricular izquierda/aórtica < 1,6 se consideró normal (1).
Se recolectó sangre venosa (12 mL) como parte de la evaluación de salud preanestésica (6 mL) y para muestrear parámetros de estrés oxidativo seleccionados (6 mL).
2.2. Muestreo y almacenamiento de muestras
Tubos que contienen heparina de litio anticoagulante (2 × 2 ml; Vacuette, Greiner Bio-One, Austria) se utilizaron para recolectar muestras de sangre venosa para la determinación de las concentraciones plasmáticas de vitamina E, ACL y ACW, la actividad de GPX en sangre total y la actividad de SOD en lisado de eritrocitos. Tubos que contienen el anticoagulante EDTA (2 mL; Vacuette, Greiner Bio-One, Austria) se utilizaron para recoger las muestras de sangre para la determinación de la concentración de MDA en plasma. Tubos de separación sérica (4 mL; Vacuette; Greiner Bio-One, Austria) se utilizaron para recoger muestras de sangre para la determinación de las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos. Los tubos de separación sérica se mantuvieron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la centrifugación a 1.300 × g durante 10 min.
Las muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de vitamina E, ACW, ACL y MDA se centrifugaron inmediatamente después de la recolección a 1.500 × g durante 15 min a 4 °C. El plasma se recolectó y se congeló a -80 ° C hasta los análisis por lotes. Para la determinación de la actividad de GPX, la sangre entera heparinizada se alicitó en crioviales e inmediatamente se congeló a -80 ° C hasta el análisis por lotes. Los lisados de eritrocitos para la determinación de la actividad de SOD se prepararon inmediatamente después de la extracción de sangre siguiendo las instrucciones del fabricante y se almacenaron a -80 ° C hasta el análisis por lotes. Se utilizó un analizador bioquímico automatizado (RX-Daytona, Randox, Reino Unido) para medir la concentración de hemoglobina en el lisado de eritrocitos espectrofotométricamente por el método de cianmetahemoglobina y para medir las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos.
2.3. Determinación de la concentración plasmática de vitamina E
Las concentraciones plasmáticas de vitamina E se midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección de fluorescencia utilizando un estándar externo de alfa-tocoferol (Sigma, Estados Unidos) de acuerdo con los métodos analíticos descritos anteriormente (34, 35).
Los valores de vitamina E estandarizados con lípidos se calcularon como la relación entre la concentración plasmática de vitamina E (μmol/L) y la suma de las concentraciones de colesterol total (mmol/L) y triglicéridos (mmol/L) en suero (36-38).
2.4. Determinación de la capacidad antioxidante de los antioxidantes solubles en agua y lípidos
Las concentraciones plasmáticas de LCA y ACW se midieron como se describió anteriormente (39) utilizando un analizador PHOTOCHEM y los kits de reactivos proporcionados (Analytik Jena, Jena, Alemania). Los resultados se expresan en nmol equivalentes de ácido ascórbico en ml de muestra para ACW y en nmol equivalentes de Trolox (ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico) en ml de muestra para ACL.
2.5. Determinación de las actividades del GPX en sangre total y de la SOD de eritrocitos
Las actividades GPX y SOD se midieron espectrofotométricamente utilizando un analizador bioquímico automatizado (RX-Daytona, Randox, Reino Unido) y kits comerciales Ransel y Ransod (Randox, Reino Unido), respectivamente. Se expresaron las actividades de GPX y SOD como unidades por gramo de hemoglobina (U/g HGB).
2.6. Determinación de la concentración plasmática de MDA
Las muestras de plasma para MDA total se derivaron con 2, 4-dinitrofenilhidracina y se analizaron mediante cromatografía líquida junto con espectrometría de masas en tándem, como se describe en otra parte (40). El derivado MDA se analizó utilizando un HPLC Agilent 1290 Infinity acoplado a un espectrómetro de masas Agilent 6460 Triple-Quadrupole equipado con una fuente de ionización por electrospray Jet Stream (Agilent Technologies, Estados Unidos).
2.7. Análisis estadístico
Para el análisis de los datos se utilizó software disponible comercialmente (IBM SPSS 25.0, Chicago, Illinois, Estados Unidos). Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para la evaluación de la distribución de los datos. Para la comparación de la edad, el peso, el colesterol, los triglicéridos, la MDA y los parámetros antioxidantes entre los grupos, se aplicó una prueba t de muestras paramétricas independientes (datos distribuidos normalmente) y una prueba de Mann-Whitney no paramétrica (datos distribuidos normalmente). Además, se realizó un análisis unidireccional de la covarianza (ANCOVA unidireccional) con la edad y el peso como covariables. Las correlaciones entre MDA y los parámetros antioxidantes se realizaron utilizando correlación de rango de Spearman no paramétrica en el caso de datos no distribuidos normalmente o análisis de coeficiente de correlación de Pearson paramétrico en el caso de datos distribuidos normalmente. Los datos distribuidos normalmente se expresaron como medias ± las desviaciones estándar (DE) y los datos distribuidos de forma no normal como rangos de mediana e intercuartil (percentiles IQR-25 a 75). Se consideró significativo un valor de p < 0,05.
3. Resultados
Veintiséis perros fueron incluidos en el estudio. El grupo MMVD (N = 14) estuvo representado por las siguientes razas: raza mixta (N = 4), Cavalier King Charles Spaniel (N = 2), Border Collie (N = 1), Beagle (N = 1), Bull Terrier (N = 1), Pug (N = 1), Tibetan Terrier (N = 1), Dachshund miniatura (N = 1), Irish Setter (N = 1) y Flat Coated Retriever (N = 1). El grupo de control estuvo representado por las siguientes razas: raza mixta (N = 3), Bull Terrier (N = 2), Border Collie (N = 1), Labrador Retriever (N = 1), Greyhound (N = 1), King Charles Spaniel (N = 1), Malinois (N = 1), Pastor Alemán (N = 1) y Perro de Agua Romagna (N = 1). No se encontraron diferencias significativas en el sexo y el peso entre el grupo MMVD y el grupo control. Había 4 perras intactas y 2 castradas y 6 perros machos intactos y 2 castrados en el grupo MMVD. En el grupo de control, había 6 perras castradas, 4 perros machos intactos y 2 perros machos castrados. El peso medio de los perros fue de 13,4 kg en el grupo MMVD (IQR: 10,1-25,7 kg) y 24 kg en el grupo control (IQR: 16,8-28,4 kg). Hubo una diferencia de edad significativa entre la DMMB (media ± DE: 108 ± 38 meses) y el grupo control (media ± DE: 71 ± 29 meses), siendo los perros control significativamente más jóvenes (p = 0,01). ANCOVA unidireccional no mostró ningún efecto de la edad y el peso en ninguno de los resultados.
Los parámetros antioxidantes y las concentraciones de MDA, colesterol y triglicéridos, incluidos los valores de referencia si están disponibles, se muestran en la Tabla 1. Los perros con MMVD tenían concentraciones significativamente más altas de vitamina E, ACL, MDA y colesterol y valores significativamente más altos de LS-VitE que los perros de control. No se encontraron diferencias significativas entre el grupo MMVD y el grupo control con respecto a las actividades de SOD y GPX, y las concentraciones de ACW y triglicéridos.
Tabla 1. Parámetros antioxidantes y concentraciones de malondialdehído, colesterol y triglicéridos en el grupo MMVD y control, y valores de referencia disponibles para cada parámetro.
El análisis de correlación no mostró correlaciones significativas entre la MDA y los parámetros de estado antioxidante en ninguno de los grupos de perros.
4. Discusión
Los resultados del presente estudio sugieren que el estado antioxidante está alterado pero no agotado y que el daño oxidativo a los lípidos ya está presente en perros con MMVD ACVIM B1. De acuerdo con nuestros resultados, la respuesta antioxidante al aumento del daño oxidativo consistió en la movilización de antioxidantes solubles en lípidos, mientras que los antioxidantes solubles en agua y las enzimas antioxidantes permanecieron sin cambios.
Los perros en el grupo MMVD eran significativamente mayores en comparación con los del grupo de control. Es difícil determinar hasta qué punto la diferencia de edad entre los perros control y MMVD puede haber influido en los resultados de nuestro estudio; sin embargo, los resultados de ANCOVA unidireccional con edad y peso como covariables no mostraron influencia de estas dos covariables en nuestros resultados. La diferencia de edad significativa entre los perros con enfermedad cardiovascular, incluida la MMVD, y los perros sanos se ha observado en estudios similares (8, 9, 25, 26, 28, 31). La enfermedad generalmente se diagnostica en perros de mediana edad a mayores (2), pero también puede afectar a perros adultos jóvenes de razas predispuestas (por ejemplo, Cavalier King Charles Spaniel) (1, 3), que fueron representados por solo unos pocos perros en este estudio. La influencia de la edad se explica con más detalle en las siguientes secciones para cada uno de los parámetros medidos.
La concentración de vitamina E y el nivel de LS-VitE fueron significativamente mayores en el grupo MMVD en comparación con el grupo control; sus niveles estuvieron en general de acuerdo con los datos publicados previamente en perros sanos y perros con enfermedad cardiovascular (26) (Tabla 1). Los niveles significativamente más altos de vitamina E y LS-VitE en perros MMVD podrían deberse a la movilización de vitamina E de los órganos de almacenamiento como parte de la respuesta compensatoria al aumento de la producción de ROS en perros con MMVD (17, 42). La estandarización lipídica de la concentración plasmática de vitamina E excluye la influencia de los triglicéridos y el colesterol (36-38), siendo este último significativamente mayor en perros con MMVD, como se informó anteriormente (25). Contrariamente a nuestros hallazgos, otro estudio no encontró diferencias significativas en las concentraciones de vitamina E y colesterol en perros con enfermedad cardíaca valvular en etapa temprana en comparación con perros control (43). Sin embargo, en ese estudio, alimentar una dieta enriquecida con antioxidantes, incluida la vitamina E, mejoró significativamente los parámetros ecocardiográficos en perros con enfermedad cardíaca valvular crónica (43). Del mismo modo, en un estudio reciente, se observó una reducción significativa en el tamaño de la aurícula izquierda y la regurgitación mitral en perros con MMVD ACVIM B1 y B2 que fueron alimentados con una mezcla cardioprotectora que contenía vitamina E (44).
Contrariamente a nuestros hallazgos, no se observaron diferencias significativas en la concentración de vitamina E y los niveles de LS-VitE en perros con diferentes etapas de enfermedad cardíaca e insuficiencia cardíaca en comparación con perros sanos (26), o en King Charles Spaniels con diferentes etapas de MMVD (25). Estos resultados son difíciles de comparar con el presente estudio debido a las diferencias en el diseño del estudio y el tipo de clasificación de la enfermedad cardíaca (ISACHC, International Small Animal Cardiac Health Council) utilizada por otros autores (26).
Los estudios en humanos mostraron un aumento lineal en la concentración plasmática de vitamina E con la edad (45, 46). En perros, sin embargo, un estudio de perros labradores alimentados por parejas de 5 a 10 años de edad mostró una disminución en la concentración sérica de vitamina E a los 8 años de edad que podría ser tan alta como 50%. No había deficiencia de vitamina E, y los autores concluyeron que esta disminución puede ser parte del proceso de envejecimiento (47). Esto contrasta con nuestros resultados, en los que los perros con MMVD en etapa temprana que eran significativamente mayores que el grupo de control tenían concentraciones significativamente más altas de vitamina E.
En nuestro estudio, los niveles de LCA fueron significativamente más altos en el grupo MMVD en comparación con el grupo control. Estos resultados no se pueden comparar con los rangos de referencia porque aún no se han informado en perros. El LCA consiste en antioxidantes lipofílicos exógenos y endógenos, incluyendo vitamina E, coenzima Q10, y carotenoides (48, 49). La vitamina E representa el 75% de los antioxidantes solubles en lípidos en el plasma humano (48) y, junto con otros antioxidantes solubles en lípidos, también puede haber contribuido a los niveles significativamente más altos de LCA en nuestro grupo MMVD. Estudios recientes han confirmado la participación de antioxidantes solubles en lípidos, especialmente la coenzima Q10, en perros con MMVD (30, 31). Concentraciones basales significativamente más altas de coenzima Q10 se encontraron en perros con MMVD ACVIM B2 en comparación con controles sanos (31), mientras que la coenzima Q miocárdica redujo10 se encontraron concentraciones en Cavalier King Charles spaniels con insuficiencia cardíaca debido a MMVD (50). Coenzima Q10 es un antioxidante endógeno soluble en lípidos involucrado en el metabolismo energético mitocondrial y, al igual que la vitamina E, es un potente eliminador de radicales libres que previene la peroxidación lipídica de las membranas celulares (51). Considerando el papel clave de la coenzima Q10 en la producción de energía celular, y los altos requerimientos energéticos de las células cardíacas, la coenzima Q10 tiene un papel potencial en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardíacas mediante la mejora de la bioenergética cardíaca (50, 52, 53).
No se encontraron diferencias significativas en la actividad de SOD y GPX entre los dos grupos estudiados. Esto está en general de acuerdo con nuestros estudios publicados anteriormente que investigan las actividades de SOD y GPX en perros con enfermedades cardiovasculares (28) y perros sanos (41). En el presente estudio, las actividades de SOD y GPX en el grupo MMVD y control fueron consistentes con nuestros datos publicados previamente en perros sanos (Tabla 1) (41).
Del mismo modo, la SOD eritrocitaria no difirió significativamente en perros con miocardiopatía dilatada idiopática (IDCM) en comparación con perros sanos en otro estudio (54). Otros autores evaluaron las actividades séricas extracelulares de SOD-3, catalasa y glutatión reductasa y la capacidad antioxidante total (TAC) en perros sanos y aquellos con diferentes etapas de MMVD (27). La actividad de SOD sérica fue significativamente menor solo en perros con MMVD ACVIM estadio C en comparación con perros con ACVIM B y perros sanos, mientras que la actividad de la glutatión reductasa se mantuvo sin cambios. Por otro lado, la actividad de la catalasa fue significativamente mayor en perros con MMVD ACVIM B en comparación con perros sanos y aquellos con MMVD ACVIM C (27). Estos resultados son difíciles de comparar con los nuestros debido a las diferencias en los tipos de muestras y los métodos analíticos utilizados.
La actividad de la glutatión peroxidasa no difirió entre los perros con enfermedad cardíaca y los perros sanos en algunos otros estudios (26, 31), mientras que fue significativamente mayor en perros con MMVD y miocardiopatía dilatada (DCM) sin insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con perros sanos (9). También se informó un aumento significativo de la actividad de GPX de eritrocitos en perros con IDCM en comparación con perros sanos (54). La fisiopatología de MMVD difiere de la de otras enfermedades cardíacas como DCM. Aunque se ha demostrado que el estrés oxidativo y la inflamación están involucrados en la enfermedad cardíaca (8, 9), la respuesta antioxidante puede diferir según el tipo de enfermedad (27). De acuerdo con los resultados del presente estudio, las actividades de las enzimas antioxidantes SOD y GPX no fueron desencadenadas por el aumento de la producción de ROS en perros con MMVD en etapa temprana.
La correlación entre los niveles de enzimas antioxidantes (SOD, GPX) y el daño oxidativo durante el envejecimiento se ha demostrado en humanos (55-57). Hay pocos informes sobre los efectos de la edad y / o el sexo en la actividad de las enzimas antioxidantes en perros, y los informes son contradictorios. Un estudio encontró un efecto positivo significativo de la edad sobre la actividad de la SOD eritrocitaria, pero ningún efecto sobre la actividad de la GPX en sangre total y el TAC plasmático, y ningún efecto del sexo sobre TAC, SOD y GPX (41). Otros estudios han encontrado una actividad significativamente mayor de SOD en lisado de eritrocitos (58) y plasma (59) en perros viejos en comparación con perros más jóvenes. Se encontró una actividad de GPX de eritrocitos significativamente mayor en perros machos y hembras viejos en comparación con perros machos y hembras jóvenes (58). En el mismo estudio, se encontró una diferencia significativa en la actividad de GPX entre los perros machos y hembras viejos, mientras que no hubo una diferencia significativa entre los perros machos y hembras jóvenes (58). Se encontró un aumento significativo en la actividad de GPX en sangre total (no estandarizada a la concentración de hemoglobina) con la edad en Labrador retrievers (47). Por otro lado, otro estudio no encontró diferencias significativas en la actividad plasmática de GPX entre perros viejos (8-13 años) y más jóvenes (0-7 años) (59).
En nuestro estudio, las concentraciones plasmáticas de MDA fueron significativamente más altas en el grupo MMVD en comparación con el grupo control, lo que indica un mayor grado de peroxidación lipídica debido al aumento del estrés oxidativo en perros con MMVD. El malondialdehído es uno de los marcadores más utilizados de la peroxidación lipídica y, por lo tanto, del estrés oxidativo (14, 15, 60, 61). Sin embargo, los métodos utilizados para determinar su concentración en muestras biológicas varían ampliamente, lo que lleva a resultados incomparables entre los estudios. Se ha reportado un aumento de las concentraciones de MDA en el tejido cardíaco en perros con insuficiencia cardíaca mediada por sobrecarga de volumen debido a regurgitación cardíaca inducida experimentalmente (62). Otros estudios no informaron diferencias significativas en los niveles de MDA entre perros sanos y perros con MMVD y DCM sin insuficiencia cardíaca congestiva (9, 26), entre perros sanos y perros con IDCM (54) y entre perros sanos y perros con insuficiencia cardíaca debido a DCM o enfermedad valvular crónica (23). Sin embargo, en este último estudio, se encontró una concentración significativamente mayor de 8-F2alfa-isoprostanos, otro marcador de peroxidación lipídica, en perros con insuficiencia cardíaca en comparación con perros sanos (23).
La peroxidación lipídica ha sido estudiada como un factor en el proceso de envejecimiento humano (63). Para aclarar la influencia del envejecimiento en el metabolismo de los lípidos, se realizó un estudio en perros en el que se midió la MDA plasmática junto con otros parámetros (59). El estudio se realizó en dos grupos de perros, de 0 a 7 años y de 8 a 13 años de edad. Los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en la concentración de MDA entre perros viejos y más jóvenes; sin embargo, los autores informaron una correlación significativa positiva moderada entre la MDA y la edad de los perros (59). En un estudio de daño oxidativo en un modelo canino de envejecimiento cerebral humano, se encontró que un aumento relacionado con la edad en la MDA sérica se correlaciona con la acumulación de MDA en la corteza prefrontal del cerebro (64). En el presente estudio, los perros en el grupo MMVD, que tenían concentraciones plasmáticas de MDA significativamente más altas que los perros de control, también eran significativamente mayores que los perros de control. Sin embargo, un ANCOVA unidireccional con la edad y el peso como covariables no reveló ningún efecto de estas dos covariables sobre la diferencia estadísticamente significativa en la concentración de MDA entre los dos grupos.
Contrariamente a nuestras expectativas, no encontramos correlaciones significativas entre el grado de peroxidación lipídica, medido por la concentración de MDA, y los parámetros del estado antioxidante en ambos grupos. Del mismo modo, en un estudio anterior, no se encontró correlación en los perros no tratados con MMVD y DCM, mientras que se encontró una correlación positiva en los perros que recibieron tratamiento (26). Otros estudios no han encontrado correlación entre la concentración plasmática de MDA y la etapa clínica de MMVD (23, 25). Sin embargo, cuando la MDA se colocó en el contexto de la respuesta inflamatoria en perros con enfermedad cardíaca, se encontró una correlación positiva significativa entre el péptido natriurético tipo Pro-B N-terminal y las concentraciones de MDA en perros con insuficiencia cardíaca (9).
De acuerdo con los resultados del presente estudio, podemos suponer que a pesar de la concentración significativamente mayor de MDA encontrada en nuestro grupo MMVD en comparación con el grupo control, MDA solo puede no ser el mejor parámetro para la evaluación del daño oxidativo de los lípidos (23, 25). En estudios futuros, la evaluación de la peroxidación lipídica debe incluir la determinación de las concentraciones de MDA y 8-2alfa isoprostano.
En nuestro estudio, no hubo diferencias significativas en ACW entre los dos grupos, mientras que ACL fue significativamente mayor en el grupo MMVD. La capacidad antioxidante total estima el estado antioxidante general de un sujeto y se encontró que es significativamente menor en perros con insuficiencia cardíaca en comparación con los controles sanos (8). Aunque el TAC puede proporcionar información sobre el estado antioxidante general individual (8, 9), la evaluación del LCA y el ACW puede ser un mejor método para aclarar qué compartimento antioxidante se activó en circunstancias específicas (65). Según nuestros resultados, la homeostasis de los antioxidantes solubles en agua representados por antioxidantes hidrófilos como la vitamina C, el ácido úrico, el glutatión, las proteínas y otros antioxidantes de bajo peso molecular (66, 67) no se alteró en perros con MMVD en etapa temprana.
Los autores reconocen ciertas limitaciones del estudio. Primero, los perros en el grupo de control eran significativamente más jóvenes que los del grupo MMVD. Se deseaba incluir perros control de la misma edad debido a los posibles efectos de la edad sobre la actividad de las enzimas antioxidantes (41, 47, 58) y la vitamina E (47), pero esto no fue posible debido a diversas afecciones de salud en perros mayores que impidieron su inclusión en el grupo control. Se realizó el ANCOVA unidireccional con edad y peso como covariables. El análisis estadístico no mostró un efecto significativo de la edad y el peso en los resultados. En segundo lugar, no se puede excluir el efecto de la dieta sobre los parámetros de estado oxidativo medidos, aunque se ha informado que no se encontraron diferencias detectables en los parámetros de estrés oxidativo como las vitaminas E y C, la capacidad antioxidante, el retinol, MDA, el isoprostano 8-F2alpha, los carbonilos de proteínas, el glutatión reducido y oxidado entre los perros alimentados con dietas enriquecidas con antioxidantes en comparación con otras dietas (23). De acuerdo con las respuestas de los propietarios, los perros en nuestro estudio fueron alimentados con una dieta aleatoria (comida casera o comercial o una combinación de ambas) con una composición que cumplía con los requisitos nutricionales estándar; Sin embargo, la información proporcionada en el cuestionario puede no corresponder a la ingesta dietética real.
5. Conclusión
Los resultados de este estudio sugieren que el estado antioxidante está alterado en perros con MMVD estadio B1 y consiste principalmente en la activación de antioxidantes liposolubles. La capacidad antioxidante soluble en agua y la actividad de las enzimas antioxidantes intracelulares SOD y GPX permanecen sin cambios en perros con MMVD en etapa temprana. Además, los niveles significativamente más altos de MDA en perros con MMVD indican la presencia de daño oxidativo a los lípidos y, por lo tanto, un aumento del estrés oxidativo. Se necesitan estudios adicionales en un mayor número de perros de edad y sexo para evaluar los parámetros seleccionados de peroxidación antioxidante y lipídica en perros con MMVD en etapa temprana.
Declaración de disponibilidad de datos
Los datos brutos que apoyan las conclusiones de este artículo serán puestos a disposición por los autores, sin reservas indebidas.
Declaración ética
Todos los procedimientos relacionados con el uso de animales fueron aprobados por el Comité Nacional de Ética del Ministerio de Agricultura, Silvicultura y Alimentación, Administración Veterinaria de la República de Eslovenia (licencia No 34401-38/2013/2, fecha de aprobación 30.7.2013). Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Ley de Protección de los Animales de Eslovenia (Gaceta Oficial de la República de Eslovenia, 43/2007). Los estudios se realizaron de acuerdo con la legislación local y los requisitos institucionales. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los propietarios para la participación de sus animales en este estudio.
Contribuciones del autor
ANS, AN, AS y KT contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. ADP, AN y KT realizaron el reclutamiento y los exámenes clínicos de los perros. ANS, TP, TV y VR realizaron análisis de laboratorio. ANS y KT organizaron la base de datos. ANS realizó el análisis estadístico. KT escribió el primer borrador del manuscrito. AN, ANS, TP, TV y VR escribieron secciones del manuscrito. AS fue responsable de la supervisión del proyecto, la administración y la adquisición de fondos. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión presentada.
Financiación
Esta investigación, incluida la APC, fue financiada por la Agencia Eslovena de Investigación (ARRS), subvención nos. P4–0053, P4–0097 y P1–0189.
Reconocimientos
Los autores agradecen al personal de la Clínica de Pequeños Animales, Facultad de Veterinaria, Universidad de Ljubljana, Eslovenia por el apoyo técnico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son únicamente las de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, o las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda ser evaluado en este artículo, o reclamo que pueda ser hecho por su fabricante, no está garantizado ni respaldado por el editor.
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Palabras clave: degeneración de la válvula mitral mixomatosa, estado antioxidante, peroxidación lipídica, estrés oxidativo, perro
Cita: Tomsič K, Domanjko Petrič A, Nemec A, Pirman T, Rezar V, Seliškar A, Vovk T y Nemec Svete A (2023) Evaluación del estado antioxidante y la peroxidación lipídica en perros con degeneración de la válvula mitral mixomatosa etapa B1. Frente. Vet. Sci. 10:1203480. doi: 10.3389/fvets.2023.1203480
Editado por:
Carlo Guglielmini, Hospital Universitario de Padua, Italia
Revisado por:
Nándor Balogh, Laboratorio Veterinario PraxisLab, Hungría
Maria Elena Gelain, Universidad de Padua, Italia
Derechos de autor © 2023 Tomsič, Domanjko Petrič, Nemec, Pirman, Rezar, Seliškar, Vovk y Nemec Svete. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (CC BY).
*Correspondencia: Alenka Nemec Svete, alenka.nemecsvete@vf.uni-lj.si
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