Introducción

La infertilidad es el principal problema en la reproducción bovina en la industria láctea. Hay varias causas de infertilidad, como fisiológicas, anatómicas, nutricionales y de manejo que pueden diagnosticarse, sin embargo, la mayoría de las veces la inmunoinfertilidad es inexplicable y mal diagnosticada (1, 2). La inmunoinfertilidad se refiere a la condición en la que el sistema inmune reconoce los gametos (espermatozoides y óvulos) como extraños y lanza una respuesta inmune contra ellos, lo que lleva a dificultades en la concepción (1, 3). En el contexto de las biotecnologías reproductivas, como la fertilización in vitro (FIV), la inmunoinfertilidad puede plantear desafíos. Las respuestas inmunes contra los espermatozoides y los óvulos pueden deberse a la presencia de antígenos en la superficie de estas células que el sistema inmunitario reconoce como no propios. Las reacciones inmunes pueden dificultar la fertilización y la implantación del embrión, lo que resulta en infertilidad. Esto es más común en los casos en que el ganado macho y hembra tienen variaciones genéticas en sus genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que desempeñan un papel clave en el reconocimiento inmunológico. Para abordar la inmunoinfertilidad en las biotecnologías reproductivas, se pueden utilizar técnicas como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). La ICSI consiste en inyectar un solo espermatozoide directamente en un óvulo, evitando la necesidad de que los espermatozoides naveguen a través del tracto reproductivo femenino, donde podría encontrar una respuesta inmune (4). La inmunoinfertilidad ha implicado principalmente la inmunización contra antígenos que tienen una relación con la reproducción. Estos antígenos podrían estar relacionados con hormonas reproductivas (LHRH, GnRH, esteroides gonadales, PGF_2α y oxitocina), espermatozoides, plasma seminal y óvulo (5). Los anticuerpos que se forman contra estos antígenos pueden bloquear el sitio receptor de las hormonas, óvulos y espermatozoides; y puede conducir a anovulación, retraso en la ovulación, fracaso de la fertilización, muerte embrionaria temprana, reproducción repetida, intervalo interestral prolongado, involución uterina prolongada, infecciones uterinas como endometritis, intervalo de parto prolongado, estro posparto prolongado y tasa de concepción reducida que causan enormes pérdidas económicas (6). Los trastornos reproductivos, particularmente la endometritis, son uno de los principales problemas reproductivos para los bovinos y la resistencia a los antibióticos está complicando aún más el problema. Los inmunomoduladores tienen el potencial de reemplazar el uso de antibióticos contra la endometritis (7). La presente revisión tiene como objetivo resumir los hallazgos sobre la inmunoinfertilidad, incluido su diagnóstico, prevención y control, y superar su efecto mediante diversos inmunomoduladores.

Patogénesis de la inmunoinfertilidad

Inmunoinfertilidad debido a la ruptura de la barrera sangre-testículo

La inmunoinfertilidad puede ocurrir como autoinmunidad tanto en hombres como en mujeres o isoinmunidad en mujeres (1). La autoinmunidad surge cuando se producen anticuerpos contra los espermatozoides en el cuerpo de la hembra (8). La autoinmunidad en los hombres se ha asociado con la isoinmunidad en las mujeres (9). La tolerancia inmune al autoantígeno se establece en el período neonatal, de ahí que los nuevos antígenos en desarrollo que aparecen en la superficie de los espermatozoides durante el secuestro inmunogénico de la espermatogénesis, detrás de la barrera sangre-testículo formada por uniones estrechas de células de Sertoli, impidan la generación de autoanticuerpos contra los espermatozoides (1). Sin embargo, una vez que se rompe la barrera sangre-testículo debido a cambios mecánicos, infecciosos, inflamatorios o degenerativos, resulta en la exposición de antígenos espermáticos inmunogénicos al sistema inmunológico de los animales (10). Por lo tanto, se inicia una respuesta inmune, lo que resulta en una reacción antiinflamatoria y la formación de anticuerpos antiespermatozoides. Se ha informado que los óvulos son menos inmunogénicos en comparación con los espermatozoides (11).

Inmunoinfertilidad inducida por infección uterina

En general, durante el apareamiento natural, el tracto reproductor femenino está expuesto a los espermatozoides, pero no inicia la respuesta inmune contra los espermatozoides debido a la presencia de sustancias inmunoinhibitorias como la 19-hidroxi prostaglandina E, poliaminas, transglutaminasa y proteína de unión al receptor Fc de alto peso molecular presente en el plasma seminal, el líquido folicular y uterino, así como el moco cervical (1, 12) que pueden proteger a los espermatozoides del daño inmunogénico y prevenir la sensibilización de una hembra a los antígenos espermáticos. Sin embargo, en el caso de la endometritis que puede ocurrir debido a cualquier lesión física o infección bacteriana en la mucosa del endometrio, la sangre se expone a los espermatozoides o antígenos plasmáticos seminales en el momento de la inseminación artificial o el servicio natural (6). Esta exposición resulta en la formación de anticuerpos antiespermatozoides en el cuerpo de las hembras y secretados en el moco cervical y el líquido uterino que podrían inmovilizar los espermatozoides (12). Se ha informado que la infección en el tracto reproductivo femenino, particularmente la endometritis, podría desempeñar un papel potencial en la inmunoinfertilidad en animales hembras (13). Las vacas lecheras posparto temprano con frecuencia experimentan infecciones bacterianas uterinas. Dentro de las primeras 2 semanas después del parto, el 90% de las vacas sufren infecciones bacterianas del útero (14). Las dos principales bacterias patógenas que con frecuencia se ven relacionadas con las infecciones uterinas de las vacas son Escherichia coli y Trueperella pyogenes (14). La producción de lipopolisacárida (LPS) por bacterias gramnegativas, que es un componente importante de la membrana celular, estimula el sistema inmune innato que resulta en la respuesta inflamatoria (15). El LPS presente en la circulación periférica puede translocarse a líquido folicular resultando en aberraciones ovulatorias, sin embargo, el mecanismo de translocación sigue siendo un tema de debate (16). La alta concentración de LPS en el líquido folicular puede alterar la transcripción de la transcripción de las gonadotropinas. Se ha observado que el LPS perjudica la esteroidogénesis folicular y actúa por acción directa sobre las células de la teca y la granulosa. Los niveles bajos de estradiol en el líquido folicular y la alta expresión de ARNm de caspasa-3 en folículos con alto contenido de LPS apuntan a una conexión con la atresia folicular (17). Por lo tanto, la inmunidad del útero durante el período posparto juega un papel importante en la competencia de desarrollo del ovocito (Figura 1).

Tratamiento de la inmunoinfertilidad

Antígenos plasmáticos seminales y espermatozoides

Los antígenos en los espermatozoides y el plasma seminal juegan un papel importante en la función y la concepción de los espermatozoides. Los antígenos plasmáticos seminales como PH-20, PH-30, antígeno de fertilización-1 (18) albúmina, globulina, glicoproteínas, lactoferrina (19) y antígenos espermatozoides como hialuronidasa, acrosina, neuraminidasa y enzima dispersora corona son el antígeno importante que ayuda en la fosforilación de proteínas tirosina, capacitación, reacción acrosomal, fusión de gametos y fertilización. Los antígenos MHC1a y HY se encuentran en los espermatozoides necesarios para la implantación del embrión (20). IZUMO1 es una proteína de superficie de los espermatozoides que ayuda en la capacitación y la fusión de ovocitos de los espermatozoides (21). Las proteínas de la superficie de los espermatozoides como ADAM1, ADAM2 y ADAM3 tienen un potente papel en la unión espermatozoide-ovocito (22). Varios antígenos plasmáticos seminales se encuentran en forma de citoquinas y péptidos antimicrobianos que regulan las respuestas inmunes e inflamatorias y mantienen la fertilidad (13). La beta defensina 126 es un péptido antimicrobiano secretado por el epitelio epididimario bovino que se encuentra en el semen y se asocia con la motilidad de los espermatozoides, el quimioatrayente, la señalización celular, la unión epitelio ospermático-oviductal y la unión espermatozoide-ovocitos (23). Se requiere para la maduración de los espermatozoides en el epidídimo masculino y la protección de los espermatozoides en el tracto reproductor femenino (13). Los anticuerpos formados contra estos antígenos pueden impedir su funcionalidad y dificultar la motilidad de los espermatozoides.

Antígenos de óvulos

Los antígenos de la zona pelúcida en mamíferos son de especial interés debido a su posible implicación en la inmunoinfertilidad y como diana candidata para la inmunoanticoncepción. La zona pelúcida del óvulo comprende tres glicoproteínas bioquímica e inmunológicamente distintas, es decir, ZP1, ZP2 y ZP3 de las cuales los espermatozoides se unen a ZP3. El bloqueo de la función de la proteína con anticuerpos resulta en infertilidad y esto se ha demostrado experimentalmente en el caballo y los monos (5, 24). Por lo tanto, ZP3 puede considerarse un objetivo proteico importante para la inmunoanticoncepción en caballos y monos (24) y se está utilizando actualmente para la producción de vacunas anticonceptivas.

Antígenos en extensores de semen

El componente importante del diluyente de semen es la yema de huevo y las proteínas de la yema de huevo pueden actuar como antígenos, lo que se confirmó mediante el aislamiento de anticuerpos contra los antígenos de la yema de huevo en novillas inseminadas en el período posparto temprano (25), así como en la vagina y el útero de vacas inseminadas (26).

Anticuerpos e infertilidad

Los impactos de los anticuerpos anti-espermatozoides en la infertilidad dependen de la concentración. Las concentraciones bajas y moderadas de anticuerpos de esperma en la sangre no afectan la función reproductiva del ganado, mientras que las concentraciones altas generalmente se asocian con infertilidad (27). Las vacas reproductoras repetidas mostraron un título de 1:512 cuando se probaron con los toros que se usaron previamente para inseminaciones, mientras que las vacas concebidas mostraron un título de 1:16 o menos en el primer servicio (25). La exposición frecuente a antígenos seminales a través de la inseminación repetida eleva el título de anticuerpos y da como resultado una disminución de la fertilidad y un mayor número de inseminaciones por concepción. El título de anticuerpos de esperma en el suero sanguíneo de la vaca no excede 1:16 cuando ocurrió la concepción, pero los servicios repetidos llevaron a un aumento en el título a 1:512. La presencia de anticuerpos fue confirmada por múltiples medios (25).

Anticuerpos antiespermatozoides

Las células germinales en crecimiento expresan nuevos antígenos de superficie durante la espermatogénesis, aunque estos son difíciles de distinguir. Los antígenos de superficie exclusivos de los espermatozoides surgen inicialmente en el espermatocito primario de paquiteno (28). Cuando estos antígenos de superficie específicos de los espermatozoides entran en contacto con la sangre en el momento del trauma quirúrgico, diversas enfermedades microbianas como la prostitis y la orquitis, el cáncer testicular y el varicocele, la formación de AAS puede acelerarse. Los anticuerpos antiespermatozoides se pueden encontrar en un toro con orquitis 18 meses después de la manifestación inicial. Esto representa los efectos prolongados de las infecciones genitales sobre la fertilidad (29). La ubicación, la especificidad regional y la especificidad del antígeno de los anticuerpos antiespermatozoides definen sus efectos sobre la fertilidad. Los anticuerpos antiespermatozoides se encontraron en el plasma seminal o en suero en la forma no unida, sin embargo, solo se encontró que los anticuerpos antiespermatozoides unidos a los espermatozoides tenían un efecto perjudicial. Sardoy et al. (11) encontraron que las inmunoglobulinas como IgA e IgG, pero no IgM, tienen una influencia perjudicial sobre la fertilidad. Las principales razones de la infertilidad asociada con los anticuerpos antiespermatozoides son la prevención de la fertilización o la mortalidad embrionaria temprana. Los posibles mecanismos implicados en el fracaso de la fecundación mediada por anticuerpos espermatozoides son la inmovilización de los espermatozoides, la inhibición de la migración a través del tracto genital femenino, la inactivación de las enzimas acrosomales para la fecundación, la inhibición de la unión de los espermatozoides y la penetración en la zona pelúcida de los óvulos y la muerte embrionaria. La formación de ASA es inducida por los efectos sobre los espermatozoides fertilizantes y por las acciones sobre el desarrollo del conceptus (11). Los anticuerpos antiespermatozoides también pueden influir en la supervivencia del embrión periimplantacional. Los antígenos producidos a partir de los espermatozoides pueden permanecer en el oolemma después de la fertilización. Debido a la producción de antígenos embrionarios que podrían reaccionar de forma cruzada con los espermatozoides, se pueden producir anticuerpos antiespermatozoides durante la etapa embrionaria temprana. Estos anticuerpos pueden hacer que las células activadas en el sistema inmunitario femenino produzcan linfocinas citotóxicas, lo que puede afectar indirectamente el desarrollo fetal (30) (Figura 2).

Figura 2. Producción de anticuerpos antiespermatozoides por el sistema inmune y su impacto en la motilidad y fertilidad de los espermatozoides (RFM, Retensión de la membrana fetal; IL6: interleucina 6; IL8: interleucina 8; LPS: lipopolisacárido; TNF-alfa: factor necrótico tumoral alfa; TLR: receptor similar a Toll; IL1B, Interleucina 1B).

Consecuencias económicas de la inmunoinfertilidad

La inmunodeficiencia en el ganado de granja puede tener consecuencias económicas significativas. Cuando el ganado tiene sistemas inmunológicos debilitados, son más susceptibles a diversas enfermedades reproductivas, lo que lleva a una menor recuperación, menor tasa de concepción, mayores tasas de mortalidad y reducción de la productividad general. Esto resulta en mayores gastos veterinarios, así como pérdidas debido a la disminución de la producción de leche. Además, la inmunodeficiencia podría requerir el uso de antibióticos y otros tratamientos, lo que aumenta aún más los costos. Los brotes de enfermedades pueden dar lugar a restricciones comerciales y prohibiciones de las exportaciones de ganado, que afectan a toda la industria. La confianza de los consumidores también puede verse socavada, lo que lleva a una disminución de la demanda de productos ganaderos (31). En general, mantener la salud inmunológica del ganado agrícola es crucial para minimizar las pérdidas económicas y mantener un sector agrícola rentable. Por lo tanto, el diagnóstico de los factores causales involucrados en la inmunoinfertilidad se vuelve esencial.

Diagnóstico de anticuerpos antiespermatozoides

ASA puede ser detectado por pruebas directas e indirectas. Las pruebas indirectas incluyen la prueba de aglutinación de espermatozoides, la prueba de inmovilización de espermatozoides, el ensayo de inmunoperlas, ELISA, mientras que la prueba directa incluye reacción de aglutinación mixta, ensayo de inmunofluoroscencia, ensayo de antiglobulina radiomarcada, citometría de flujo, etc. Las medidas preventivas para reducir la inmunoinfertilidad incluyen el descanso sexual, el cambio de terapia masculina y la seroterapia (32). Se observó que las vacas tenían títulos altos de anticuerpos contra antígenos seminales de toros que se usaban comúnmente con fines de reproducción en comparación con los toros que se usaban con menos frecuencia o mostraban títulos bajos contra antígenos seminales. En un estudio, un grupo de nueve reproductores repetidores con títulos altos de AAS fueron tratados con un cambio de macho, y seis animales fueron encontrados concebidos (32) (Tabla 1).

Tabla 1. Tabla que muestra diferentes pruebas diagnósticas para detectar anticuerpos antiespermatozoides y su principal en diversas razas / especies.

Tratamiento de la inmunoinfertilidad

Se pueden usar varias estrategias para tratar la infertilidad mediada por anticuerpos antiespermatozoides. El inmunoagotamiento, el lavado de espermatozoides y el tratamiento con proteasa IgA son ciertos métodos para la eliminación de anticuerpos antiespermatozoides de los espermatozoides (35). Los anticuerpos antiespermatozoides en muestras de esperma se pueden aislar recubriendo microperlas magnéticas con antiinmunoglobulina y combinándolas con espermatozoides. Las muestras de semen se someten a un clasificador magnético de células y los espermatozoides ASA positivos se extraen de la muestra (36). Se ha observado una reducción significativa en el número de espermatozoides unidos a anticuerpos antiespermatozoides mediante la aplicación de este proceso. El uso de este proceso en técnicas de reproducción asistida como la inseminación intrauterina, la inseminación intracervical, la fertilización in vitro, la transferencia de trompas intrafalopianas de gametos, la inyección subzonal de espermatozoides y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides reduce las posibilidades de que los gametos estén expuestos a anticuerpos antiespermatozoides, lo que mejora la función de los gametos (37). El tratamiento de los espermatozoides con proteasa o quimotripsina antes de la inseminación intrauterina puede reducir los anticuerpos antiespermatozoides contra la superficie de los espermatozoides (37). Una mayor concentración de zinc seminal se considera beneficiosa para la motilidad de los espermatozoides porque desempeña un papel importante en las funciones de la próstata, el epidídimo y el testículo y genera energía para la motilidad de los espermatozoides a través del catabolismo lipídico (38). La suplementación de sulfato de zinc y propionato de zinc a toros de ganado cruzados en su dieta ha mejorado la calidad del semen (39).

Infección uterina e infertilidad

Anatómicamente las descargas de moco de la glándula endometrial; epitelio columnar pseudoestratificado que cubre el endometrio e inmunológicamente, células inflamatorias polimorfonucleares (PMN) y anticuerpos humorales (40). Cuando estos sistemas se alteran, las infecciones oportunistas, principalmente los microbios presentes en el tracto gastrointestinal posterior y que rodean el área perineal, pueden invadir el endometrio y causar endometritis (41). El coito, la gripe aviar o, más comúnmente, el parto puede causar inflamación endometrial en el ganado. La mayoría del ganado tiene microorganismos en su luz uterina de 1 a 4 semanas después del parto, aunque normalmente se autocuran dentro de las 6 semanas. Las vacas que no pueden contrarrestar la infección pueden desarrollar endometritis. El diagnóstico generalmente se realiza durante un control de rutina de las vacas después del parto o cuando se crían. La endometritis hace que la concepción del animal se retrase significativamente (42).

El útero de una vaca posparto ha producido una amplia gama de bacterias, incluyendo aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos (43). Arcanobacter pyogenes es la bacteria más comúnmente aislada. (44). Otras bacterias han sido cultivadas y asociadas con endometritis de diversa gravedad, incluyendo Streptococci, Staphylococci, y Escherchia coli (45). Debido a que tanto los organismos patógenos como los no patógenos habitan en el endometrio bovino, y muchos de ellos son selectivos, ha sido difícil identificar las bacterias más importantes asociadas con la endometritis (46). Fusobacterium necrophorum y Bacteroides melaninogenicus han sido identificados en los anaerobios cultivados a partir de casos de endometritis. Probablemente, actúan sinérgicamente con A. pyogenes en endometritis severa (47). Una biopsia endometrial o un cultivo de secreción uterina pueden identificar fácilmente la endometritis (48, 49), sin embargo, estas estrategias no se pueden utilizar como una herramienta de detección de campo de rutina para identificar a todas las vacas que necesitan tratamiento. La haptoglobina en la sangre periférica ha sido utilizada como marcador de endometritis por algunos investigadores. Es una proteína de fase aguda producida en el hígado en respuesta al daño tisular, y su función principal es unirse a la hemoglobina libre y proteger al huésped de la actividad oxidativa de la hemoglobina (50).

Mecanismo inmune implicado en la inmunomodulación de la infección uterina

El microbio es fagocitado por células inflamatorias nucleares polimorfas (PMN), monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares a través de diversos procedimientos como quimiotaxis, adhesión y unión de PMN a antígenos de superficie celular mostrados por el patógeno (51). Durante el parto normal sin asistencia, después de 48 h no sólo los leucocitos, sino también los microorganismos contaminantes se acumulan en la luz uterina. Esto indica el inicio de un proceso normal de limpieza e involución uterina (52). La actividad fagocítica de las células PMN uterinas disminuye inicialmente durante la metritis puerperal en bovinos, sin embargo, la actividad fagocítica de las células PMN uterinas aumenta después de 2-3 semanas, (53).

Las actividades fagocíticas de neutrófilos también están influenciadas por fluctuaciones hormonales. El aumento de los niveles de progesterona o cortisol en sangre, por ejemplo, disminuye la actividad fagocítica de neutrófilos en el útero y la circulación periférica (54). El número de neutrófilos en la sangre periférica aumentó constantemente desde aproximadamente 6 semanas antes del parto hasta un pico el día del parto, aunque el cortisol materno y fetal puede tener una función limitada de los neutrófilos durante este tiempo (55). Poco después del parto, la actividad fagocítica de los neutrófilos sanguíneos disminuye, aunque los mecanismos de defensa celular de la luz uterina se mantienen al aumentar los niveles de PMN (56). La cantidad de células PMN en la sangre periférica disminuye durante las primeras 1-3 semanas después del parto, muy probablemente debido a la migración de células PMN a la glándula mamaria y la luz uterina. La actividad fagocítica de las células PMN disminuyó significativamente en vacas envejecidas en comparación con las más jóvenes (57). Tanto en bovinos como en yeguas, la actividad fagocítica de los neutrófilos se encontró mayor en la sangre periférica que en la luz uterina (56). Cuando los microorganismos patógenos conocidos fueron inoculados experimentalmente intrauterinos, el orden de aparición de inmunoglobulinas en las secreciones cervicales y vaginales fue IgM, IgA e IgG, mientras que el orden de eliminación de las inmunoglobulinas fue IgM, IgG e IgA (58).

La IgG predomina en la luz uterina, mientras que la IgA predomina en el canal vaginal (59). Aunque las concentraciones de IgG en las secreciones vaginales son más altas durante el celo (60), pocas investigaciones han analizado la influencia específica de las hormonas esteroides en las concentraciones de inmunoglobulina. Las cantidades de IgG e IgM en los loquios de vacas sanas disminuyen después del parto (61). Aquellas vacas que tienen puerperio anormal, la concentración de inmunoglobulinas como IgA e IgG aumenta en la secreción uterina a medida que se desarrolla la endometritis (62). La IgA se produce en la superficie mucosa del útero bovino. El endometrio produce la mitad de la fracción IgG1, mientras que el equilibrio de la IgG1 y toda la IgG2 provienen de la circulación periférica (63) (Figura 3).

Figura 3. Mecanismo inmune producido por inmunomoduladores para restaurar la fertilidad.

Inmunomoduladores como terapia sustitutiva de los antibióticos

Varias terapias antibióticas comúnmente utilizadas para tratar problemas posparto en el ganado pueden tener un impacto negativo en la respuesta inmune celular uterina (64). La extracción manual de las membranas fetales, por ejemplo, puede reducir la actividad fagocítica leucocitaria uterina durante varios días (65), como la administración intrauterina de la mayoría de los antisépticos y desinfectantes (51). Los antibióticos administrados por vía intrauterina reducen la actividad leucocítica uterina, lo que podría tener consecuencias importantes en el tratamiento de la metritis si las bacterias involucradas se vuelven resistentes al antibiótico. El uso extensivo de antibióticos no solo causa resistencia a los medicamentos antimicrobianos, sino que también es responsable de la secreción de residuos de medicamentos en la leche (7). Además de los antibióticos, la necrosis endometrial y la fibrosis pueden ser causadas por sobredosis o uso continuo de una variedad de medicamentos diferentes, como el yodo de Lugol y la polivinilpirrolidona yodada (66-68). Como resultado, los inmunomoduladores deben usarse como una terapia alternativa para los problemas reproductivos bovinos.

Papel de los inmunomoduladores en el tratamiento de la infertilidad

Se ha llevado a cabo un extenso trabajo de investigación para el tratamiento de la metritis y la endometritis con inmunomoduladores en bovinos y yeguas. El papel de los inmunomoduladores en los sistemas de defensa uterinos se discute a continuación.

Hormonas reproductivas utilizadas como inmunomodulador en el tratamiento de la infección uterina

La patogenicidad de los microorganismos presentes en el útero posparto en todas las etapas del estro está regulada por el patrón cíclico de la concentración de hormonas esteroides. El endometrio es más susceptible a la infección bajo dominancia de progesterona que la dominancia de estrógeno, como lo demuestra el aumento del flujo sanguíneo al útero, el aumento de la producción de moco y el aumento de la actividad de PMN durante la fase de estrógeno del ciclo ovárico, pero la reducción de la permeabilidad bacteriana en el epitelio endometrial retrasa la estimulación leucocitaria durante la fase lútea (56). Chacin et al. (69) observaron que cuando los animales fueron expuestos al estrógeno, su actividad PMN aumentó. La progesterona exhorta a una acción inhibitoria sobre la contracción miometrial que el estradiol porque la progesterona inhibe la conductividad eléctrica en el miometrio (70). Como resultado, la eliminación de escombros a través de un cuello uterino abierto es ineficaz (71). Además de estas dos hormonas, PGF_2α que se sintetiza principalmente en el endometrio caruncular del útero puede contraerse y eliminar los desechos uterinos (72). La oxitocina causa la secreción de PGF2 del útero, lo que estimula la liberación de oxitocina del cuerpo lúteo, que finalmente induce la secreción de PGF2 del endometrio. Hasta que se completa la luteólisis, este proceso de retroalimentación positiva opera (73). Como resultado, desde el día 16 del ciclo estral hasta el celo, la progesterona en sangre periférica disminuye. La involución se retrasa si la duración de la liberación de PGF2 después del parto es demasiado corta; Si el intervalo se prolonga, el proceso de involución se acelera (74). Después del parto normal, las concentraciones de metabolitos PGF2 en la sangre periférica son altas y no se recuperan a la línea de base hasta 14 días después del parto (72). Por el contrario, la metritis o endometritis aguda en vacas causada por una infección microbiana uterina oscurece la involución (75).

Como resultado, hay tres razones para tratar la endometritis con PGF2. La terapia con prostaglandinas exógenas administrada a terneros con un cuerpo lúteo funcional causa luteólisis y hace que el animal entre en celo, disminuyendo el efecto inhibitorio de la progesterona sobre el sistema de defensa uterino o aumentándolo con estrógeno. Las contracciones miometriales también son causadas por PGF₂ (76), que puede ser un mecanismo que expulsa desechos y microorganismos que contaminan la luz uterina después del parto. En tercer lugar, PGF2 puede tener un efecto estimulante sobre la actividad fagocítica de PMN uterina (77). Como resultado, la endometritis en vacas con un cuerpo lúteo funcional se ha tratado utilizando la actividad luteolítica de PGF2.

Escherichia coli lipopolisacáridos

Se cree que los PMN son atraídos a la luz uterina por el efecto quimioatrayente de los lipopolisacáridos de E. coli (LPS). Este aumento de PMN en el endometrio podría ayudar a las vacas y yeguas a recuperarse de la endometritis (78). Targowski (79) encontró que una infusión intrauterina de 100 g de E. coli LPS aumentó el número de PMN encontrados en las secreciones uterinas a las 6 y 24 h después del tratamiento en vacas sanas. Rashid Dar et al. (7) evaluaron el efecto inmunomodulador de la curcumina 30 M, lipopolisacárido (LPS) y/o flagelina (100 ng/mL cada uno) sobre la producción de prostaglandina E2 (PGE2) y citoquinas proinflamatorias (PIC) utilizando células primarias del estroma endometrial bubalínico. Descubrieron que el LPS estimula fuertemente la producción de PGE2, pero la flagelina tiene un impacto estimulante menor. LPS aumentó significativamente las transcripciones de IL8 e IL6 en células del estroma endometrial bubalina en comparación con IL1 y TNF. La curcumina previno la regulación positiva inducida por LPS de PIC mientras reducía significativamente los niveles de IL8. Los efectos inhibitorios de la curcumina sobre los mediadores inflamatorios sugieren que podría usarse para tratar la endometritis bovina.

Glucógeno de ostra

El glucógeno de ostra originalmente sintetizado por células animales para el almacenamiento de energía es un polímero y tiene acción inmunomoduladora (80). Tiene la propiedad de atraer células PMN a la luz uterina (81). En vacas sanas, la migración de PMN a la luz uterina se acelera después de la administración intrauterina de glucógeno de ostra (OG), y los neutrófilos representan hasta el 90% de todas las células identificadas en las secreciones uterinas (82). Las dosis de OG que variaron de 0,1 a 10% en 60 ml del vehículo produjeron resultados similares, con un pico en el nivel de PMN 12 h después del tratamiento (81). Hubo concentraciones detectables de IgG en las secreciones uterinas después del tratamiento, pero no IgA; Las vacas ovariectomizadas tuvieron resultados similares después de las inyecciones de progesterona exógena y estrógeno (69).

10 mg/ml instilaron la administración intrauterina de glucógeno ostra (OG) para curar la endometritis subclínica en vacas cruzadas de reproducción repetida a informes anteriores (80). Aunque la tasa de recuperación fue mayor (p < 0,05) que el control (16,7%), no hubo diferencia significativa en la tasa de concepción entre los grupos tratado y control. A las 24 h después del tratamiento, las vacas tratadas tenían un TLC significativamente mayor (P0,01) que las vacas control. Desde el día del tratamiento, la infusión de OG resultó en una disminución significativa (p < 0,05) en los niveles plasmáticos de mediadores inflamatorios (LPO y NO; 71,58 ± 2,57, 76,67 ± 4,59 μmol/L) hasta el estro posterior (60,00 ± 2,06, 60,08 ± 2,17 μmol/L), respectivamente. Por lo tanto, el tratamiento con OG puede resolver no solo la endometritis subclínica en vacas cruzadas reproductoras repetidas, sino que también reduce las posibilidades de estrés oxidativo en el plasma sanguíneo debido a su efecto inmunomodulador. Se han realizado estudios similares en vacas endometríticas para determinar el efecto inmunomodulador del glucógeno de ostra (83). Administraron a las vacas en celo 500 mg de glucógeno de ostra en solución salina tamponada con fosfato intrauterino. El recuento de células nucleares polimorfas (PMN) en el líquido uterino aumentó significativamente (13,14 ± 1,35 vs. 73,71 ± 3,59) antes y después de 24 h de tratamiento. Después de la primera inseminación posterior al tratamiento, encontraron que las vacas con endometritis tenían una tasa de concepción del 60%, en comparación con el 70% en las vacas normales.

Leucotrieno B4

El metabolito del ácido araquidónico leucotrieno B4 (LT B4) es un potente quimioatrayente que puede inducir la migración de células nucleares polimorfas a la luz uterina bovina. Una sola infusión de 30 nmol/L de leucotrieno B4 puede aumentar la cantidad de células nucleares polimorfas intrauterinas hasta 5-10 veces en 24 h (84). Los PMN comprendían el 25-30% del recuento total de leucocitos antes de la estimulación; Después de la terapia, constituyeron el 85% del recuento total de leucocitos (85). Para el tratamiento de la endometritis subclínica en vacas cruzadas reproductoras recurrentes, Krishnan et al. (80) infundieron 50 ml de 30 nmol/L de leucotrieno B4 (LTB4) intrauterino. La tasa de recuperación fue mayor (83,3%; p < 0,05) que control (16,7%). El grupo tratado vio un aumento no significativo en la tasa de concepción en comparación con el grupo control. En comparación con las vacas control, las vacas tratadas mostraron mayor TLC (P0.01) 24 h después del tratamiento. Desde el día de la terapia, la infusión de LTB4 resultó en una disminución significativa (p < 0,05) en los niveles plasmáticos de mediadores inflamatorios (LPO y NO; 667,15 ± 42,85, 753,73 ± 32,78 nmol/L) hasta el estro posterior (555,56 ± 42,53, 630,88 ± 31,16 nmol/L), respectivamente. Informaron que administrar LTB4 a vacas cruzadas reproductoras repetidas cura la endometritis subclínica y reduce el estrés oxidativo, como se ve por niveles plasmáticos más bajos de LPO y NO después del tratamiento inmunomodulador.

Inmunomoduladores de origen vegetal

Varios inmunomoduladores de origen vegetal están disponibles para tratar trastornos reproductivos en bovinos. El efecto inmunomodulador se debe a la presencia del ingrediente activo en estas plantas. Los ingredientes activos como la alicina en el ajo (86), los sitoindosides VII-X y withaferin en ashwagandha (87), hidroalcohólicos e hidroacetónicos en neem (88) y el eugenol en tulsi (89) son algunos ejemplos que tienen propiedades antibacterianas y antifúngicas. Actualmente se están estudiando las propiedades inmunomoduladoras de varias plantas. La endometritis se ha tratado tradicionalmente con Cordifolia. Las vacas endometriósicas fueron tratadas con 50 ml (dosis total de 3,000 mg) de extractos acuosos de Tinospora cordifolia durante 3 días y vieron una tasa de recuperación del 66.67 por ciento y una tasa de concepción del 27.27 por ciento, respectivamente (90). Se encontró que nuevas sustancias antifúngicas, como Rosemarinus officinalis y Thymus vulgaris, tienen un buen impacto terapéutico, así como una capacidad inmunoestimulante y eliminadora de radicales libres, contra la endometritis micótica causada por Candida albicans (91). Otras plantas como el Neem se han utilizado por su actividad inmunomoduladora y terapéutica contra la endometritis (88). Los extractos de 30 ml de corteza hidroalcohólica de Neem y corteza hidroacetónica de Neem se administraron intrauterinos durante 7 días a partir del día del estro. Aunque se informó recuperación clínica y mejora de la concepción en ambos grupos, se concluyó que el extracto hidroalcohólico de Neem tenía un mejor valor terapéutico. Se sabe que algunas hierbas inmunomoduladoras, como Withenia somnifera, tienen un efecto gonadotrópico en animales, elevando el peso gonadal al aumentar el tamaño del folículo femenino y las capas de células del tubo seminífero masculino (92). Withenia somnifera mejora la actividad espermatogénica puede deberse al apoyo del eje hormonal hipotalámico-hipofisario-gonadal y al equilibrio de testosterona en los testículos (92). Además, Withenia somnifera aumenta la concentración de testosterona y progesterona en ratas macho y disminuye los triglicéridos y el colesterol en ratas macho y hembra (93) (Tabla 2).

Tabla 2. Diferentes hierbas inmunomoduladoras y su acción utilizadas en diversos trastornos reproductivos.

Conclusión

El fracaso reproductivo es la principal causa de infertilidad y se ha identificado como una enfermedad. Los antígenos de las hormonas reproductivas, los espermatozoides y los óvulos pueden contribuir al desarrollo de anticuerpos que pueden interferir con los receptores de las hormonas, inmovilizar los espermatozoides y, en última instancia, provocar inmunoinfertilidad. Esto resulta en anovulación, retraso en la ovulación, fracaso de la fertilización, involución uterina prolongada, intervalo de parto prolongado, estro posparto prolongado y reducción de la tasa de concepción. El nivel de estos anticuerpos puede disminuir en la sangre dando descanso sexual a las hembras, aplicando tecnologías de reproducción asistida y tratando a los animales con inmunomoduladores como LPS, glucógeno de ostra, etc.

Contribuciones del autor

VG: conceptualización y redacción. TM: conceptualización y revisión. MB: revisión y edición. RD: redacción, revisión y edición. RK: edición. DN: revisión y edición. MSe, RR, SD, NS y MSi: revisión. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión presentada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Nota del editor

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Referencias