Las dietas ricas en granos se utilizan ampliamente para satisfacer la demanda energética de vacas lecheras de alta producción; Sin embargo, una ingesta excesiva de cereales predispone a las vacas a la acidosis ruminal y a la posterior inflamación sistémica, comprometiendo la salud y la productividad. Este estudio tenía como objetivo caracterizar las respuestas inflamatorias sistémicas y las alteraciones metabólicas séricas asociadas inducidas por la alimentación con alto contenido de granos. Catorce vacas lecheras en plena lactancia equipadas con fístulas ruminales permanentes fueron sometidas a un aumento gradual del grano de maíz dietético para inducir acidosis ruminal. Se recogieron muestras de sangre en condiciones normales y de acidosis; Los biomarcadores inflamatorios se cuantificaron mediante ensayo inmunosorbiente enzimático (ELISA), y los perfiles metabolómicos séricos se analizaron mediante cromatografía de gases–espectrometría de masas de tiempo de vuelo (GC-TOF/MS). El pH del rumen disminuyó significativamente con el aumento del grano de maíz en la dieta (p < 0,05), lo que confirmó la inducción exitosa de la acidosis ruminal. Las concentraciones de lipopolisacáridos séricos (LPS) mostraron un patrón invertido en forma de campana durante el proceso de inducción (p < 0,05), mientras que las concentraciones de proteínas en fase aguda, incluyendo amiloide sérico A (SAA), proteína C reactiva (CRP) y haptoglobina (Hp), aumentaron notablemente (p < 0,05), indicando el desarrollo de inflamación sistémica. El análisis metabolómico reveló una clara separación entre estados normales y de acidosis, con 37 metabolitos significativamente diferenciados entre ellos. El análisis de correlación mostró que múltiples metabolitos séricos estuvieron estrechamente asociados con indicadores de pH ruminal e inflamatorios, particularmente SAA, CRP y Hp.