El virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV) presenta importantes desafíos económicos para la industria porcina mundial debido a su capacidad para mutar rápidamente. Las vacunas comerciales actuales tienen una eficacia limitada y existen restricciones estrictas sobre el uso de medicamentos químicos antivirales. Por lo tanto, es urgente identificar nuevas estrategias para prevenir y controlar las infecciones por PRRSV. La baicaleína, un flavonoide derivado de la Scutellaria baicalensis, ha llamado la atención por sus posibles propiedades antivirales. Sin embargo, hay poca información sobre los efectos y mecanismos de la baicaleína en relación con el PRRSV. En este estudio, un análisis de farmacología de red identificó siete objetivos potenciales de la baicaleína contra el PRRSV, con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) emergiendo como el objetivo principal. Los resultados de las simulaciones de acoplamiento molecular y dinámica (MD) confirmaron que la baicaleína tiene una alta afinidad de unión por el EGFR, con un valor medido de -7,935 kcal/mol. Además, tanto in vitro (EC₅₀ = 10,20 μg/mL) e in vivo (2,41 mg/kg) para evaluar la efectividad de la baicaleína frente al PRRSV. En particular, se descubrió que la baicaleína inhibía varias etapas del ciclo de replicación del PRRSV y podía unirse directamente al PRRSV in vitro. La baicaleína inhibió la entrada de PRRSV al bloquear la fosforilación de EGFR y la vía de señalización PI3K-AKT aguas abajo. Esto fue confirmado por una disminución en la expresión de p-EGFR/EGFR, p-AKT/AKT, PI3K y SRC después del tratamiento con baicaleína. Además, la baicaleína mejoró significativamente la respuesta inmunitaria en lechones infectados con PRRSV. En conclusión, este estudio sugiere que la baicaleína puede ser un candidato farmacéutico prometedor para prevenir y controlar el PRRS, ofreciendo nuevos conocimientos sobre el potencial antiviral de la medicina herbal china.