Estimada Subdirectora General de Sanidad e Higiene Animal y Trazabilidad.

He tenido acceso a la carta que envió el 14 de enero al Consejo General de Colegios Veterinarios de España en relación a la aplicación del Reglamento 2019/6 y en el que afirma entre otras cosas que a partir del 28 de enero:

• “Los medicamentos se deberán utilizar siguiendo los términos establecidos en la autorización de comercialización. Esto implica que la prescripción off-label o uso fuera de etiqueta no estará permitida a partir del 28 de enero. De este modo, al ajustar el tratamiento en lo dispuesto en la posología y vía de administración autorizadas se pretende minimizar especialmente en el caso de antimicrobianos la posibilidad de que el uso de sub o sobredosificaciones del medicamento contribuyan a facilitar la aparición de resistencias.”

Tengo que manifestarle que no estoy en absoluto de acuerdo con la interpretación que se hace de que el REGLAMENTO (UE) 2019/6 prohíba lo que se ha venido a llamar prescripción “off- label” posibilidad que hasta ahora teníamos los clínicos amparada en el Artículo 93.6 del RD 109/95 (RD 1132/10).

Es cierto que el Reglamento en su artículo 106 punto 1 dice que “Los medicamentos veterinarios se utilizarán según los términos de la autorización de comercialización” pero deducir de esta afirmación, que siempre ha sido obvia, que se prohíbe el uso off-label es una conclusión errónea y precipitada, teniendo en cuenta que en el Reglamento en ningún sitio se hace referencia al uso off-label del medicamento y menos de su prohibición. Si el Ministerio, por alguna razón que no alcanzo a imaginar, desea prohibir la prescripción off-label debería tener en cuenta el principio de legalidad reconocido por la Constitución Española que impide que nadie pueda ser sancionado si no está tipificada la infracción en una norma con rango de ley y si se interpreta que la prescripción off-label está prohibida, lo que a mi juicio sería un grave error según trataré de explicar a lo largo de esta carta, debería hacerse de forma expresa y graduando la infracción, según se considere leve, grave o muy grave.

Si se hace una lectura minuciosa de los artículos 112 y 113 que se refieren al uso de medicamentos al margen de los términos de la autorización de comercialización, que enmienda lo dispuesto en el artículo 106 punto 1, se puede ver que el 112 y 113 autoriza la utilización de medicamentos veterinarios para la misma especie y la misma indicación al margen de los términos de la autorización de comercialización y así se recoge en el primer apartado del punto 1 de estos artículos que dicen textualmente:

“a) un medicamento veterinario autorizado en virtud del presente Reglamento en el Estado miembro de que se trate o en otro Estado miembro para su uso en la misma especie o en otra especie animal, para la misma u otra indicación; “

Lo cual no es más que un uso fuera de la ficha técnica o como también se ha venido llamando un uso “off-label” del medicamento.

Aunque considero que la redacción de la primera parte del punto 1 “cuando en un Estado miembro no existan medicamentos veterinarios autorizados para una indicación relativa a una especie animal” es poco afortunada, creo que el espíritu de la misma se basa en reconocer la necesidad que tienen los veterinarios de medicamentos para tratar enfermedades y evitar sufrimientos inaceptables, aunque éstos no existan en el mercado, por lo tanto en la interpretación de la norma se debería tener en cuenta tanto la indicación como la vía, dosis y duración del tratamiento, incluso factores como la presentación dado que considerar la indicación despojada de los otros factores podría no permitir el uso de ese medicamento en determinados animales o categoría de los mismos y sin embargo quedaría vedado el acceso a su prescripción excepcional.

Por ejemplo, si el veterinario necesitara tratar una infección por Chlamydia en un pequeño cachorro de gato con Doxiciclina en jarabe o en presentación líquida, le quedaría prohibido con una interpretación tan restrictiva, puesto que existe un medicamento aprobado para gatos con esa composición e indicación, si bien en tabletas que en ese animal en concreto resultan imposibles de administrar, con lo que considero que lo más lógico sería interpretar que para ese animal e indicación el medicamento no existe y por lo tanto se podría recurrir legalmente a la prescripción excepcional, además, la interpretación tan restrictiva que se hace podría entrar en contradicción con el apartado “a” de este mismo punto. Dado que permite el uso fuera de ficha técnica de un medicamento autorizado para la misma especie y la misma indicación, lo que viene a ser un uso off-label al que sería imposible llegar si se mantiene la interpretación restrictiva.

No parece tener demasiado sentido que se prohíban a los prescriptores pequeñas modificaciones de la ficha técnica adaptándola a situaciones clínicas y animales concretos y sin embargo se autorice el uso de medicamentos que ni siquiera están autorizados en esa especie.

Es sabido que las fichas técnicas y el proceso de autorización de un medicamento tienen un contenido técnico y científico innegable pero no dejan de tener también un importante componente económico a la hora de decidir las empresas las indicaciones, animales de destino, vías, presentaciones, etc. para los que solicita la autorización de comercialización. La interpretación tan restrictiva de que el Reglamento prohíbe la prescripción off-label puede llevar a consecuencias y situaciones absurdas que quizá se entiendan mejor con ejemplos concretos:

• Las Agencias autorizan medicamentos para una especie pero no exigen que se hagan las pruebas para hembras gestantes y además permiten que solamente se registren para algunas categorías como por ejemplo prerrumiantes. Hasta ahora cuando teníamos necesidad de utilizar estos medicamentos en hembras gestantes o en otras categorías, y después de hacer una valoración beneficio riesgo y asumir la responsabilidad, podíamos realizar una prescripción fuera de la ficha técnica off- label. Con la interpretación restrictiva que están haciendo del Reglamento no solo no podremos utilizar estos medicamentos en estos animales, sino que tampoco podremos echar mano de lo que hasta ahora hemos llamado la cascada, porque sí que hay un medicamento aprobado para esa especie e indicación aunque no para el animal gestante o rumiante, por lo tanto, cada vez que se aprueba un medicamento para animales no gestantes o para una categoría se estaría restringiendo de facto la posibilidad de tratamiento de los animales gestantes y resto de categorías no solo con estos medicamentos sino con otros, al tener cerrado el camino de la cascada . Esta interpretación que considero errónea llevaría a que muchos animales enfermos se quedaran sin tratamiento.

• Asimismo, esa interpretación limita enormemente el criterio clínico también en el uso de antiinflamatorios o analgésicos para el control del dolor impidiendo prolongar el tiempo de uso de los mismos o incrementar su dosis con respecto a la ficha técnica, aun cuando haya publicaciones científicas que así lo aconsejan.
• Los compañeros que se dedican a animales de compañía no podrían usar el Ringer Lactato por vía subcutánea en gatos, ni intraósea en cachorros porque solo está registrado para uso intravenoso.
• Con la prohibición de modificar la pauta de tratamiento en Navarra van a tener problemas para vacunar de rabia cada dos años al no haber en el mercado ninguna vacuna con esta pauta de vacunación.

Si es un error interpretar que el reglamento prohíbe el uso off-label sin que en el mismo se haga referencia a este término, más descabellado me parece afirmar que esta medida contribuirá a la lucha contra las resistencias, pues creo que puede tener efectos totalmente contrarios a este objetivo, precisamente uno de los más importantes del Reglamento.

La dosificación y las pautas de tratamiento de algunas fichas técnicas no están actualizadas debido a que las resistencias antimicrobianas emergentes han causado cambios en la susceptibilidad de los patógenos estando estas en constante investigación y cambio. https://www.eucast.org/ast_of_veterinary_pathogens/

Este problema está recogido en el documento de la EMA “Reflection paper on dose review and adjustment of established veterinary antibiotics in the context of SPC harmonisation” en el que se afirma que «La importancia de revisar las dosis se basa en la necesidad de mejorar las dosis de antibióticos más antiguos porque la exposición repetida a concentraciones inapropiadas representa un riesgo importante en términos de desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. Se debe determinar una dosis mejorada para garantizar la eficacia del tratamiento, pero también para prevenir la aparición, selección y / o diseminación de microorganismos resistentes y determinantes de resistencia en una población bacteriana en el animal”. Un ejemplo de la falta de actualización de las fichas técnicas es que «El análisis pk/PD, tal como se realizó en los estudios de caso, indicó que la dosis para amoxicilina, en las condiciones del ejercicio, debería ser de 40 mg/kg de peso corporal, que es el doble de la dosis para la mayoría de los productos actualmente autorizados».

Los titulares de estas autorizaciones no han actualizado los expedientes de autorización para ajustar la posología como era su obligación y sorprendentemente la EMA estima que la mayoría de estos titulares no invertirán los recursos necesarios para realizar los expedientes de adaptación de la posología. Mantener estas fichas técnicas obsoletas y prohibir la modificación de la dosis de estos medicamentos es permitir el uso de medicamentos ineficaces y favorecer la creación de resistencias, lo contrario de lo que usted alude para justificar la prohibición del uso off-label. Es lógico y razonable que el clínico utilice los medicamentos conforme a las fichas técnicas cuando estas estén correctamente actualizadas y se adaptan a las necesidades del paciente, pero en las circunstancias actuales, con fichas técnicas obsoletas que no han actualizado las dosis y pautas, la única solución para mantener la eficacia y no favorecer la creación de resistencias es que el veterinario empleando la lex artis basada en el conocimiento y particularidades del caso, análisis de laboratorio, publicaciones científicas, etc. realice una prescripción off-label de estos medicamentos. En estos casos la prescripción al margen de la ficha técnica no es el problema sino una contribución que los clínicos realizan a la lucha contra la resistencias, asumiendo la responsabilidad del uso de estos medicamentos en estas condiciones. Para que los veterinarios no se vean en la obligación de realizar estas prescripciones off-label le ruego que el Ministerio de Agricultura como miembro de la estructura de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios se interese por la actualización de estas fichas técnicas y de cómo se llevan a cabo los programas de vigilancia específica para evaluar el impacto de la utilización de los antimicrobianos.

Resulta difícil de comprender la prohibición del uso off-label cuando esta manera de prescribir antimicrobianos está contemplada por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) en el artículo 6.9.6.3 de su Código Sanitario para los Animales Terrestres, “La utilización no indicada (“off-label”) de un medicamento antimicrobiano veterinario puede permitirse en circunstancias apropiadas….”; y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en el documento “Reflection paper on off-label use of antimicrobials in veterinary medicine in the European Union”, “ El uso responsable de antimicrobianos fuera de etiqueta incluye una consideración de factores como la disponibilidad de tratamientos para una especie menor o indicaciones no incluidas en la ficha técnica, cambios en los regímenes de dosificación para adaptarse a la susceptibilidad del patógeno objetivo o la necesidad de abordar el estado fisiológico de un paciente en particular o las características de la enfermedad”. Por si los argumentos que le he expuesto anteriormente no le son suficientes sería deseable que el Ministerio se replantee su interpretación del Reglamente en el tema que nos ocupa a la vista de la interpretación totalmente diferente que ha realizado en Francia con fecha dos de febrero L ́Agence Nacionale de Ségurité Sanitaire de L ́alimentation, de l ́environnement et du travail ( ANSES): “ Il peut toutefois être accepté que le vétérinaire augmente la dose ou la durée prévues pour l’espèce et l’indication en cas d’insuffisance d’efficacité/échec thérapeutique, qu’il doit être en mesure de documenter : publication(s) scientifique(s) récente(s) ou déclaration de pharmacovigilance pour défaut d’efficacité”. Queda claro que en Francia todavía la lex artis ad hoc se mantiene por encima de los contenidos y condicionantes de las fichas técnicas al contrario de lo que sucedería en España si se aplica su interpretación del Reglamento.

Cuando una norma o su interpretación llevan como consecuencia a situaciones absurdas y fuera de toda lógica como las que planteo en los ejemplos anteriores, o falla la redacción de la norma, su interpretación o ambas, como creo que es el caso que nos ocupa. Si los veterinarios basados en la lex artis ad hoc continúan haciendo uso de las posibilidades de prescripción que les daba el art. 93.6 del Real Decreto 109/1995 y la administración mantiene la interpretación restrictiva, esta situación deberían llevar aparejados procedimientos sancionadores, lo cual, si se me permite la ironía, sería hasta deseable con el fin de que se planteen cuanto antes los

procedimientos contencioso administrativos necesarios para que sean los jueces los que fijen el criterio interpretativo de la norma de forma indubitada y permita a los veterinarios prescriptores trabajar con una mínima seguridad jurídica aunque lamentablemente sea a costa de embarcarse en largos y costosos procedimientos legales.

En definitiva, mi opinión es que el Reglamento (UE) 2019/6 permite la utilización “off- label” de los medicamentos y que la interpretación en el sentido de que está práctica está prohibida puede conducir a situaciones absurdas que impiden utilizar medicamentos necesarios o a utilizarlos al margen del mejor conocimiento científico. Esta manera de proceder sería aceptar la supremacía de las fichas técnicas por encima de la lex artis ad hoc, situación inaceptable para los clínicos pues iría en contra de los principios deontológicos generales que todos los veterinarios están obligados a cumplir.

Atentamente
Dr. Luis Miguel Cebrián Yagüe
Veterinario colegiado No 720 del Ilustre Colegio Oficial de Veterinarios de Zaragoza

DNI: 17.147.116H Benalmádena, 21-03-2022