Introducción

La tuberculosis (TB) en el ganado doméstico y la vida silvestre es causada por Mycobacterium bovis, Mycobacterium caprae y otros miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis, incluida M. tuberculosis, cuyo papel en la tuberculosis animal se reconoce cada vez más, particularmente en estudios de África y Asia (1). La tuberculosis ganadera sigue siendo un importante problema económico de sanidad animal en todo el mundo. Se ha estimado que >50 millones de bovinos están infectados en todo el mundo, con un costo de US $ 3 mil millones anuales (2). La enfermedad es una zoonosis importante, que causa TB en humanos, particularmente a través del consumo de leche no pasteurizada o a través de la cohabitación con animales infectados. Los programas de control de la tuberculosis bovina introducidos en muchos países a mediados del siglo XX lograron resultados espectaculares y varios países pudieron erradicar esta enfermedad. Sin embargo, estos programas de control no han sido asequibles ni socialmente aceptables en muchos países en desarrollo, y más del 94% de la población mundial vive en países en los que el control de la tuberculosis en el ganado vacuno o búfalo es limitado o está ausente (3). Además, un factor de confusión en el control de la tuberculosis bovina en varios países ha sido la existencia de reservorios de fauna silvestre de la infección por M. bovis.

La vida silvestre que sirve como huéspedes de mantenimiento para M. bovis incluye la zarigüeya australiana (Trichosurus vulpecula) en Nueva Zelanda, el tejón europeo (Meles meles) en el Reino Unido (UK) e Irlanda, el ciervo de cola blanca (Odocoileus virginianus) en Michigan, EE. UU. [revisado en (4)] y el jabalí euroasiático (Sus scrofa) en la Península Ibérica, España (5). Además, el ciervo rojo (Cervus elaphus) en varias partes de Europa (6), el búfalo africano (Syncerus caffer) en Sudáfrica (7), y el bisonte de madera (Bison bison athabascae) y wapiti (Cervus elephus manitobensis) en Canadá (8) sirven como huéspedes de mantenimiento para la infección en fincas de caza y parques nacionales. Estos diversos huéspedes de mantenimiento actúan como fuentes de infección para las especies domésticas, y en los parques nacionales, la infección puede extenderse a otras especies únicas de vida silvestre, como el lince ibérico (Lynx pardinus), los leones (Panthera leo), el leopardo (Panthera pardus) y los perros salvajes (Lycaon pictus). Se ha logrado un control parcial para algunos de estos huéspedes de mantenimiento minimizando el contacto con el ganado, reduciendo la densidad de animales o prohibiendo la alimentación artificial que causa altas densidades locales de animales (9-11). Sin embargo, pocas o ninguna de estas medidas de control pueden implementarse para algunas especies protegidas o cuando la interferencia de un ecosistema natural regulado se considera indeseable. Por estas razones, el desarrollo y uso de vacunas para el control de la tuberculosis tanto en ganado doméstico como en animales salvajes es muy atractivo.

Aunque actualmente no hay vacunas contra la tuberculosis registradas para la protección contra la tuberculosis en el ganado doméstico, existe un renovado interés en su uso debido a la comprensión del impacto financiero de la tuberculosis bovina en la salud y el comercio de animales, y debido a la dificultad para controlar la enfermedad. Además, el uso de vacunas para controlar la tuberculosis en los reservorios de infección de la fauna silvestre podría ser muy valioso para limitar la propagación de la infección al ganado doméstico y el bacilo de M. bovis Calmette-Guérin (BCG) se registró para la administración intramuscular a tejones en el Reino Unido en 2010. La evidencia del uso de una vacuna para controlar una enfermedad en la vida silvestre se ha demostrado a partir del éxito del uso de la vacunación para controlar la rabia en zorros en Europa (12). La vacuna BCG es la única vacuna contra la tuberculosis registrada para humanos y fue desarrollada por Calmette y Guérin a partir de una cepa de M. bovis originalmente aislada por Nocard de un caso de mastitis tuberculosa. Tras el paso en serie de la cepa en medio de glicerina biliar de buey y patata durante 230 pasos, entre 1908 y 1919, se demostró que esta cepa variante estaba atenuada en animales y confería resistencia al desafío de animales con M. bovis virulenta y M. tuberculosis [revisado en (13)]. La cepa se distribuyó a muchos países en la década de 1920 y el paso continuo en diferentes condiciones produjo un número considerable de cepas hijas, con diferentes perfiles antigénicos (14).

La vacunación de humanos comenzó en 1921 y en un metanálisis, la vacunación de recién nacidos y bebés redujo significativamente el riesgo de TB en un promedio de más del 50%, aunque la eficacia varió de 0 a 80% (15). Muchos ensayos de campo de la vacunación BCG del ganado se llevaron a cabo en la primera mitad del siglo XX y las principales advertencias que restringieron el uso de vacunas contra la tuberculosis en el ganado fueron que la protección no era completa y la vacunación podía sensibilizar a los animales para que respondieran en las pruebas tradicionales de diagnóstico de la tuberculosis. Estos problemas ahora pueden superarse potencialmente mediante el uso de la vacunación integrada con otras medidas de control y el uso de pruebas de diagnóstico que pueden diferenciar a los animales infectados de los vacunados (pruebas DIVA). Actualmente, existe un gran esfuerzo para desarrollar vacunas mejoradas contra la tuberculosis para humanos, mediante el desarrollo de vacunas que puedan reemplazar a BCG o aquellas que podrían aumentar la inmunidad después de la vacunación inicial con BCG (16). La investigación para desarrollar vacunas mejoradas contra la tuberculosis para el ganado está siguiendo un camino similar. La información sobre la eficacia de BCG en animales puede ser de ayuda en el desarrollo de estas vacunas de nueva generación para su uso en múltiples especies. Sin embargo, para la mayoría de las especies silvestres, los esfuerzos de vacunación se limitan al uso de una vacuna de una sola inyección, ya que el acceso a los mismos individuos para administrar un refuerzo no es realista. El objetivo de este documento es proporcionar una revisión de la eficacia y seguridad de la vacuna BCG en ganado doméstico y vida silvestre para ayudar a optimizar el uso de la vacuna BCG en animales, así como proporcionar una guía para el desarrollo de vacunas mejoradas contra la tuberculosis. Las vacunas contra la tuberculosis que no utilizan BCG se están estudiando para algunas aplicaciones, como una vacuna de células enteras de M. bovis inactivada por calor para el jabalí, pero estas no son el foco de esta revisión.

Vacunación del ganado

Estudios históricos de BCG

Los estudios de la vacuna BCG en bovinos fueron reportados por primera vez por Calmette y Guérin (17) y mostraron que dosis relativamente altas de BCG (20 mg) podrían inducir protección en bovinos contra el desafío experimental con M. bovis. En los estudios de Calmette y Guérin (18), la provocación intravenosa de terneros control con M. bovis virulenta dio lugar a una tuberculosis generalizada grave a los 30-60 días. En contraste, las vacunas BCG que fueron desafiadas permanecieron sanas, pero M. bovis virulento pudo aislarse de sus ganglios linfáticos bronquiales cuando los animales fueron sacrificados a los 3-4 meses después del desafío. Varios otros investigadores informaron resultados similares en estudios experimentales de desafío donde la vacunación con BCG no indujo inmunidad absoluta, pero moderó la gravedad de la infección [revisado en (19)]. Una comparación de las vías de vacunación con BCG mostró que las vías intravenosa, intradérmica y oral confirieron cierta resistencia a la alimentación con leche que contiene grandes dosis de M. bovis virulento, aunque no mayor que la conferida con la vacunación subcutánea (20). Los estudios de campo de la vacunación con BCG de bovinos utilizando una vía de vacunación subcutánea o intravenosa mostraron resultados variables que pueden haber sido influenciados en parte por la duración y la potencia de la exposición. Rankin (21) mostró resultados prometedores con un 86% (37 de 43) de no vacunados con lesiones tuberculosas en comparación con el 33% (22 de 66) para las vacunas con BCG a los 8-10 meses después de la exposición. Watson (22) llevó a cabo un estudio durante un período más largo en el que los terneros recién nacidos fueron vacunados con BCG por vía subcutánea (dosis de 50-100 mg), alimentados con leche pasteurizada durante 1-2 meses y luego expuestos a M. bovis a través de la ingestión de leche cruda de vacas infectadas o la cohabitación con ganado infectado. El estudio demostró que había buena resistencia en los terneros en comparación con los controles a 1 año después de la exposición, pero la resistencia disminuyó constantemente hasta la edad reproductiva, donde había poca evidencia de protección. Se realizaron varios ensayos no controlados para determinar si la vacunación con BCG podría eliminar la infección de TB en rebaños muy infectados. Algunos estudios informaron que la vacunación con BCG eliminó la enfermedad durante 7 años (23, 24), mientras que otros encontraron que este enfoque redujo la reactividad de la prueba cutánea y dio como resultado que los animales no vacunados recién introducidos (n = 100) permanecieran negativos en la prueba cutánea durante un período de 5 años después de la vacunación. Este enfoque se consideró poco práctico y lento (25).

Estos primeros estudios indicaron que BCG podría inducir cierta protección contra la TB, aunque la protección no era absoluta, parecía disminuir después de 1-2 años y la vacunación podría inducir una reactividad positiva en la prueba de tuberculina. Se concluyó que la tuberculosis podría erradicarse de manera más rápida y eficiente utilizando programas de control de «prueba y sacrificio» que confiar solo en la vacunación con BCG. Sin embargo, se consideró que la vacunación con BCG podría tener un papel en el control de la enfermedad en países donde los programas de «prueba y sacrificio» no podían implementarse debido a razones económicas o sociales, y se realizaron varios ensayos en Malawi en la década de 1970 con este fin. Ellwood y Waddington (26) mostraron que el desarrollo de lesiones tuberculosas e infección progresiva fue menor en las vacunas con BCG después del desafío experimental de M. bovis en comparación con los controles, lo que alentó a proceder con un estudio de campo. En el ensayo de campo, se inyectaron terneros de 3 a 12 meses de edad con 10⁷ unidades formadoras de colonias (UFC) de BCG (cepa Glaxo) y revacunadas 6 meses después, mientras que los terneros alternos en cada rebaño fueron inoculados simuladamente (27). Cuando los animales fueron sacrificados y necropsiados 5 años después del inicio del estudio, no se encontraron diferencias significativas en el número de animales con lesiones tuberculosas, 36 de 204 (17,7%) en los vacunados y 44 de 210 (21,0%) en los controles. El número de bovinos que fueron bacteriológicamente positivos y aquellos con lesiones en más de un sitio también fueron similares para los dos grupos.

Las posibles razones de la falta de protección en los ensayos de campo podrían incluir la administración de altas dosis de BCG (1-100 mg por vía parenteral), un nivel muy alto de exposición a M. bovis, la exposición de terneros jóvenes a M. bovis a través del consumo de leche de vacas infectadas antes de la vacunación, la falta de protección a largo plazo y la sensibilización previa a micobacterias ambientales o helmintos. En relación a la dosis de BCG, Griffin et al. (28) demostraron en ciervos que la vacunación parenteral de una dosis alta de BCG (10⁸ UFC) fue menos eficaz que las dosis de 10⁴-10⁷ UFC BCG, mientras que las dosis más altas de BCG en tejones parecían más eficaces (29). Esto sugiere que la dosis óptima de BCG para usar en cualquier especie dada probablemente tendrá que determinarse empíricamente. No se han realizado metanálisis informativos de ensayos de campo en bovinos debido a las diferentes dosis, vías de vacunación y cepas de BCG utilizadas, junto con diferentes métodos para medir la protección y los diferentes niveles de exposición a M. bovis. Además, rara vez se realizaron diseños sólidamente controlados y análisis estadísticos de los resultados y, en la mayoría de los estudios, los animales vacunados y no vacunados se mantuvieron en granjas separadas.

Estudios recientes para evaluar los factores que afectan la eficacia de la vacuna BCG en el ganado bovino

En los últimos 25 años, se ha llevado a cabo un gran número de ensayos de vacunación/provocación en bovinos utilizando modelos armonizados, lo que permite realizar comparaciones entre diversos estudios con BCG probado solo o en estudios comparativos con otras vacunas. Los modelos de desafío se han centrado en utilizar una dosis de provocación relativamente baja de M. bovis (10³-10⁴ UFC) administrada mediante inoculación endobronquial/intratraqueal o por aerosol (30, 31). Esto ha dado lugar al desarrollo de lesiones tuberculosas que imitan las de la enfermedad natural en el tracto respiratorio inferior. Se han utilizado cepas similares de BCG (inicialmente Pasteur, luego BCG Danish 1331) y la protección se ha evaluado mediante hallazgos cuantitativos brutos, histopatológicos y microbiológicos.

Es importante determinar los factores que influyen en la eficacia de BCG para optimizar el uso de la vacuna y la Tabla 1 resume muchos de estos factores. Los resultados de varios estudios han demostrado que dosis de 10⁴-10⁶ UFC de BCG administrada por vía parenteral inducida protección equivalente (30, 32), mientras que dosis más altas (10⁸ UFC) fueron requeridas para inducir protección cuando BCG se administró por vía oral (33, 34). Cuando la vacuna BCG se administró a dosis óptimas, la protección inducida por vía subcutánea u oral fue muy similar, aunque una ventaja de la administración oral de BCG fue una reactividad cutánea de la tuberculina ligeramente menor. Las combinaciones de BCG por vía parenteral y mucosa han proporcionado resultados mixtos sin mejora de la protección observada cuando BCG se administró por vía subcutánea y oral el mismo día (35), pero una pequeña mejora en la protección con la administración simultánea de BCG por vía subcutánea y endobronquial (36). Las cepas Pasteur y danesas de BCG indujeron una protección similar, aunque la cinética de la respuesta inmune celular varió con las dos cepas (37, 38). Los terneros vacunados por vía subcutánea con la cepa Phipps de BCG tuvieron un rango medio más bajo para el número total de lesiones tuberculosas después de una dosis de provocación alta de M. bovis (10⁵ UFC) administrada por aerosol en comparación con los controles, aunque esta diferencia no fue significativa (46). Los terneros neonatos o muy jóvenes estaban protegidos al menos tan bien como los terneros mayores (39, 40). En un estudio, la presensibilización natural a las micobacterias ambientales pareció tener un efecto adverso sobre la inmunidad posterior inducida por la vacuna BCG, con menos protección inducida en comparación con la de otras dos vacunas atenuadas contra M. bovis (41). Mientras que en otro estudio, hubo evidencia de que la exposición a M. avium indujo una protección parcial contra la infección por M. bovis, lo que posiblemente podría enmascarar la inmunidad posterior inducida por BCG (42). Los estudios en conejillos de indias y ratones han proporcionado información adicional sobre los efectos de la presensibilización con micobacterias ambientales donde algunas cepas de M. avium enmascararon o bloquearon cualquier efecto protector inducido por la vacunación con BCG, mientras que otras cepas no tuvieron ningún efecto (47, 48). Los estudios realizados en Irlanda del Norte indicaron que la coinfección del ganado bovino con una trematodo hepática, Fasciola hepatica y BCG dio lugar a una supresión de las respuestas inmunes de tipo Th1 a BCG, lo que podría afectar la inmunidad inducida por la vacunación con BCG (49). La vacunación del ganado bovino con BCG 3 semanas después de un desafío experimental con M. bovis, no produjo un efecto beneficioso, ni aumentó la patología tuberculosa (45). La protección contra el desafío experimental demostró ser efectiva a los ≤12 meses después de la vacunación, pero había disminuido a los 24 meses después de la vacunación (43). En conjunto, estos estudios sugieren que la inmunidad disminuye entre 1 y 2 años después de la vacunación cuando la protección se mide en un modelo estricto de desafío por M. bovis.

Dos estudios informan el efecto de la revacunación con BCG. En el primer estudio, los terneros vacunados dentro de las 8 h del nacimiento o a las 6 semanas de edad mostraron un alto nivel de protección contra M. bovis, mientras que los vacunados dentro de las 8 h posteriores al nacimiento y revacunados a las 6 semanas de edad tenían una protección reducida (39). Los terneros revacunados con el nivel más bajo de protección tuvieron las respuestas más fuertes de antígeno específico de IFN-γ después de la vacunación inicial, lo que sugiere que la revacunación había inducido una respuesta inmune inapropiada. En terneros neonatos, las respuestas de IFN-γ específicas de antígeno permanecen en niveles elevados durante más tiempo que las observadas en terneros más viejos, posiblemente debido a una infección más activa por BCG y la revacunación de BCG de terneros jóvenes puede estar contraindicada. En contraste, los terneros vacunados con BCG a las 2-4 semanas de edad y revacunados a los 2 años de edad cuando la inmunidad había disminuido, mostraron un nivel significativo de protección cuando fueron desafiados 6 meses después, mientras que aquellos que recibieron solo la dosis inicial de la vacuna no estaban protegidos cuando fueron desafiados al mismo tiempo (44).

En la última década, se han llevado a cabo varios ensayos o experimentos de vacunación con BCG en condiciones de transmisión natural (en contacto) y han proporcionado información sobre la efectividad de la vacuna BCG en diferentes niveles de prevalencia de la enfermedad durante diferentes períodos de tiempo (Tabla 2). Los experimentos de campo en México (50) y Etiopía (51, 52) involucraron la exposición de terneros vacunados y no vacunados a rebaños de vacas que tenían tasas de reactor del 40% en el experimento mexicano y del 100% en los dos experimentos en Etiopía. En el experimento mexicano, la vacunación indujo un nivel significativo de protección contra la tuberculosis y la eficacia de la vacuna se estimó en 59.4%. El nivel de exposición en los experimentos en Etiopía fue muy alto con ~ 85% de los terneros no vacunados desarrollando lesiones tuberculosas. A pesar de este alto nivel de exposición, la eficacia de la vacuna en el primer experimento se consideró similar a la del experimento mexicano y hubo significativamente menos animales vacunados con lesiones y cultivo positivo para M. bovis, así como significativamente más animales vacunados que habrían pasado la inspección de carne de matadero que la de los controles (51 ). La eficacia de la vacuna en el segundo experimento realizado en Etiopía cuando se midió comparando animales lesionados, con cultivo o histología positiva en el grupo vacunado con BCG con controles naïve fue relativamente baja (alrededor del 30%) (52). Sin embargo, en este último experimento, la gravedad de la patología y la diseminación de M. bovis fue significativamente menor en los animales vacunados e infectados en comparación con la de los animales no vacunados, lo que podría relacionarse con una menor capacidad de transmisión de la enfermedad (transmisión posterior). La diferencia entre los dos experimentos etíopes se atribuyó a una mayor prevalencia de signos clínicos manifiestos de TB en el rebaño infectado en el segundo experimento.

Se realizó un gran ensayo de campo en Nueva Zelanda para evaluar la eficacia de la vacuna BCG administrada por vía oral (53). El ganado en libertad, vacunado y no vacunado se sembró a bajas densidades y estuvo expuesto naturalmente a M. bovis durante períodos de 1 a 4 años del ganado de reactor de tuberculina (prevalencia de rebaño de reactor de 5-10%) y un reservorio de infección de vida silvestre (zarigüeyas de cola de cepillo). La vacuna BCG se administró por vía oral al ganado en un intento de reducir la reactividad de la prueba cutánea de la tuberculina. Este ensayo incluyó 1.286 bovinos y en el momento del sacrificio la prevalencia de infección fue de 4,8% entre los vacunados y 11,9% en los no vacunados. La eficacia general de la vacuna se estimó en 67,4%, pero mayor para los muertos dentro de los 2 años posteriores a la vacunación (77,4%). La vacunación también pareció retrasar la progresión de la TB, con vacunas infectadas más propensas a no tener lesiones visibles y menos propensas a tener una puntuación de lesión alta.

En resumen, los experimentos de campo y los ensayos han demostrado que la vacunación con BCG puede reducir notablemente el número de bovinos infectados con M. bovis, que es diferente al observado en los ensayos experimentales de desafío donde la vacunación solo redujo la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, una excepción fue en el ensayo de campo cuando hubo una exposición muy alta a M. bovis (52). Con los períodos de exposición más largos, parecía haber una disminución de la inmunidad después de 2 años (53).

Diferenciación de las pruebas de animales infectados de animales vacunados (DIVA)

Está bien establecido que la vacunación con BCG puede comprometer la interpretación de la prueba cutánea de tuberculina, que sirve como prueba de vigilancia primaria para las estrategias de control de la tuberculosis bovina de «prueba y sacrificio». Usando la prueba cervical comparativa intradérmica única, se demostró que el 80% de los terneros vacunados con BCG reaccionaron en la prueba cutánea de tuberculina a los 6 meses después de la vacunación, pero disminuyeron a 10-20% a los 9 meses después de la vacunación (54) y en otro estudio, la reactividad máxima de la prueba cutánea se observó después de 5 semanas, pero desapareció por completo a los 18 meses después de la vacunación (55 ). También se observaron respuestas positivas en la prueba cutánea del pliegue caudal a los 6 meses después de la vacunación con BCG en comparación con la de un grupo de control correspondiente, pero no hubo diferencias entre los grupos a los 12 meses después de la vacunación (44). Se requerirán pruebas DIVA para los países que tengan la intención de utilizar la vacunación BCG junto con las estrategias convencionales de control de «prueba y sacrificio». Las pruebas DIVA ahora se han desarrollado utilizando antígenos del complejo M. tuberculosis que no son expresados o secretados por BCG y pueden usarse en lugar de PPD bovino en la sangre total IFN-γ o pruebas cutáneas. Dos de los antígenos utilizados en las pruebas DIVA son las proteínas ESAT-6 y CFP10, que están codificadas en la región RD1 de M. tuberculosis y M. bovis, pero no en BCG, que ha perdido esta región de su genoma (56-58), y un tercer antígeno, Rv3615c, que no se localiza en la región RD1, pero su secreción depende del sistema de secreción de esx-1 localizado en la región RD1 (59 ). Una evaluación reciente de la prueba de IFN-γ de sangre total que incorpora ESAT-6, CFP10 y Rv3615c indicó que la sensibilidad fue similar a la de la lectura comparativa de tuberculina utilizando PPD aviar y bovino. Cuando se probaron en animales no infectados, tanto las lecturas de DIVA como las de tuberculina dieron especificidades similares de entre 97 y 99%. La especificidad relativa del análisis de sangre DIVA también fue alta (95%) en bovinos vacunados con BCG y fue significativamente mayor que la observada para la lectura de tuberculina (71%) (60). Un escenario para usar el análisis de sangre DIVA sería volver a analizar el ganado con tuberculina positiva; alternativamente, también es posible utilizar estos antígenos en una prueba cutánea en lugar de la prueba IFN-γ. La prueba cutánea DIVA en bovinos ha demostrado tener una alta sensibilidad para el ganado infectado con M. bovis, a un nivel similar al de la prueba cutánea cervical comparativa en ganado no vacunado, aunque no se ve comprometida por la vacunación con BCG o con vacunas contra la enfermedad de Johne (61, 62).

Vacunación de cabras

La infección de TB de las cabras es causada por M. bovis o M. caprae y en la enfermedad natural las lesiones se encuentran predominantemente en los pulmones y los ganglios linfáticos asociados, lo que indica una ruta de infección en aerosol (63). La enfermedad es responsable de pérdidas económicas en áreas endémicas y las cabras infectadas pueden ser una fuente de TB para el ganado o los humanos. La tuberculosis caprina está presente en varios países europeos, pero actualmente no existen campañas de control de la tuberculosis caprina en la Unión Europea. Para determinar la eficacia protectora de las vacunas, las lesiones macroscópicas y microscópicas se han evaluado mediante análisis cualitativos y cuantitativos, junto con cultivos micobacterianos de ganglios linfáticos asociados a pulmón. La determinación precisa de la carga total de la lesión pulmonar relacionada con el volumen pulmonar total se ha logrado mediante tomografía computarizada multidetector (64).

BCG vacuna danesa administrada por vía subcutánea a una dosis de 5 × 10⁵ Se demostró que la UFC era segura y no se detectó pérdida de BCG en las heces de los niños vacunados ni en la leche de cabras lactantes vacunadas (65). BCG se aisló de un ganglio linfático que drenó el sitio de vacunación de un niño a las 8 semanas después de la vacunación, pero no de ninguna cabra a las 24 semanas después de la vacunación. Se demostró que una dosis única de la vacuna BCG administrada por vía subcutánea a cabras induce significativamente la protección contra un desafío endobronquial con M. caprae, con reducciones en la patología pulmonar y la carga bacteriana. La vacunación con BCG pareció prevenir la diseminación hematógena de micobacterias con lesiones de TB extratorácica que solo se encuentran en cabras no vacunadas (66). Una comparación de las vacunas administradas por vía parenteral BCG y M. bovis inactivadas por calor mostró que ambas vacunas proporcionaron niveles similares de protección contra un desafío experimental de M. caprae, con una reducción en el volumen de lesiones de TB torácica y lesiones extrapulmonares en comparación con los no vacunados (67). El uso de reactivos DIVA micobacterianos, ESAT-6 y CFP10, en la prueba IFN-γ fue capaz de diferenciar las cabras infectadas con TB de las vacunadas con BCG. Recientemente se realizó un ensayo de vacunación de campo con BCG en un rebaño de cabras infectadas con M. caprae (68). Veintitrés cabritos fueron vacunados por vía subcutánea con 10⁵ CFU de BCG danés, con otros 22 niños que sirven como controles no vacunados. Dos meses después, los niños se mezclaron con un rebaño de cabras que tenía una tasa de reactor de TB del 79%. Dieciséis meses después, todas las cabras de prueba fueron asesinadas y necropsiadas. La vacunación redujo significativamente el número de animales con lesiones de TB en comparación con la de los no vacunados (35 y 77% respectivamente; lo que representa una eficacia de la vacuna del 53%) y cuando se consideraron los casos extrapulmonares, la reducción fue aún mayor (17 y 68%, respectivamente; eficacia de la vacuna del 75%). La vacunación se ha visto como una valiosa perspectiva de control a largo plazo, reduciendo la prevalencia de la tuberculosis antes de comenzar un programa de erradicación de pruebas y sacrificios que reduciría los costos económicos para los productores y el sector público.

Vacunación de ovejas

Las ovejas se han considerado tradicionalmente un huésped raro para el complejo M. tuberculosis, pero pueden ser parte de un sistema de múltiples especies que puede mantener la TB en una región, al menos en granjas mixtas donde las ovejas cohabitan con ganado vacuno y/o caprino infectados con TB (69). En un ensayo en el que los corderos fueron vacunados por vía parenteral con BCG Danish y posteriormente desafiados endobronquialmente con M. caprae, los corderos vacunados tuvieron una reducción significativa en las lesiones macroscópicas en comparación con los controles no vacunados (70). Todos los corderos desafiados desarrollaron lesiones macroscópicas en el sistema respiratorio, que fueron similares a las observadas en cabras desafiadas experimentalmente con M. caprae a una dosis similar.

Vacunación de ciervos

La tuberculosis en ciervos de granja y salvajes es causada predominantemente por M. bovis, y en los Estados Unidos y España, los ciervos salvajes también sirven como reservorio de vida silvestre de la infección por M. bovis, actuando como fuente de infección para el ganado doméstico (6, 10). Los ciervos sirven como importantes especies de ganado doméstico, cultivadas predominantemente para la producción de carne de venado, mientras que los ciervos salvajes son valorados para la caza. Las lesiones tuberculosas se describen comúnmente como licuadas o similares a abscesos en contraste con la naturaleza caseosa de las lesiones observadas en bovinos y caprinos (71, 72). El sitio más frecuente de las lesiones tuberculosas es en los ganglios linfáticos retrofaríngeos, seguido de lesiones en los pulmones y los ganglios linfáticos asociados, así como en los ganglios linfáticos mesentéricos (73). Se han realizado estudios de vacunación con BCG de ciervos para evaluar si la vacunación podría ser un método eficaz para proteger a los ciervos de granja de la tuberculosis y en ciervos salvajes para prevenir la reinfección en rebaños de ganado.

Los estudios de la vacuna BCG en ciervos rojos han demostrado que una dosis única de BCG administrada por vía subcutánea a ciervos de 3 meses de edad podría reducir la gravedad de la enfermedad, mientras que la revacunación de ciervos a intervalos de 8 a 16 semanas indujo protección contra la infección, pero no en un intervalo de 43 semanas (74). El aumento del período de tiempo entre la dosis de refuerzo y la provocación de M. bovis de 6 a 26 o 52 semanas no tuvo un efecto significativo sobre la protección. Dos dosis de 10⁴-10⁷ UFC de BCG indujo protección contra la TB, pero menos con una dosis de 10⁸ UFC y BCG muerto en un adyuvante mineral en aceite no indujo protección (28). Un estudio en ciervo rojo en España comparó la administración oral de BCG danés (10⁸ UFC) con administración oral de M. bovis inactivado por calor, 10⁷ bacilos, seguido de un desafío experimental con M. bovis (75). Solo la vacuna inactivada por calor indujo una reducción significativa en la patología de la lesión en comparación con la de los no vacunados, sin embargo, los resultados se vieron limitados por tamaños de grupos muy pequeños (5 animales / grupo). Ninguna vacuna indujo una respuesta bovina PPD IFN-γ después de la vacunación. BCG parenteral administrado a una dosis de 10⁶ UFC o BCG oral a los 10⁸ CFU indujo un grado similar de protección en el venado de cola blanca (76). La vacunación parenteral con BCG Danish o Pasteur resultó en una disminución de la gravedad de la enfermedad, sin inmunidad estéril (77). Una dosis de refuerzo 6 semanas después no elevó el nivel de protección (78). Se demostró que el BCG persiste durante 3-9 meses en tejidos linfoides de ciervos vacunados por vía parenteral u oral (79). Se ha proporcionado evidencia de la transmisión de BCG de ciervos vacunados parenteralmente a ciervos no vacunados en contacto (77, 79). En otro estudio, los ciervos vacunados por vía oral con 10⁹ CFU BCG Danish se alojó con ciervos no vacunados durante 27 semanas. Hubo evidencia inmunológica de transmisión de BCG a los animales no vacunados, pero no se pudo aislar BCG de los tejidos de ninguno de los grupos de animales cuando se mató 27 semanas después de la vacunación (80). No hubo evidencia (inmunológica o por cultivo) de transmisión de BCG al ganado que fue expuesto a la habitación previamente ocupada por los ciervos vacunados. Pueden ocurrir complicaciones con la entrega de cebos de vacunas orales a los ciervos salvajes, ya que la provisión de alimento suplementario a los ciervos salvajes puede llevar a que un gran número de ciervos se congreguen juntos, lo que resulta en la propagación de la TB (81), también hay preocupaciones sobre la absorción no objetivo de cebos vivos para vacunas, particularmente por el ganado. La modelización de simulación ha examinado el papel potencial que la vacunación podría desempeñar en los programas de control para minimizar las averías del ganado vacuno (82). Se predijo que la vacunación del 50-90% de los ciervos susceptibles dentro de un radio de 5 km de las granjas ganaderas daría como resultado una probabilidad del 95% de no tener averías del rebaño de ganado en 15-18 años.

BCG Vacunación de Vida Silvestre

Los requisitos para una vacuna para la fauna silvestre difieren de los del ganado doméstico en que, preferentemente, la vacuna se autoadministraría por vía oral y los animales solo recibirían una única vacuna. La vacunación debe prevenir la propagación de la infección a otros animales silvestres o ganado, pero no sería necesaria una protección completa contra la infección. Estudios recientes en múltiples especies de vida silvestre han demostrado que la vacuna BCG puede cumplir con estos requisitos y proporcionar protección contra la TB (Tabla 3).

Vacunación de zarigüeyas de cola de cepillo

La zarigüeya de cola de cepillo es el principal reservorio de vida silvestre de la infección por M. bovis en Nueva Zelanda, así como declarado como una plaga nociva. Las zarigüeyas son altamente susceptibles a la infección por M. bovis y las lesiones se encuentran predominantemente en los pulmones y los ganglios linfáticos superficiales. El sacrificio de zarigüeyas mediante captura y envenenamiento ha contribuido en gran medida a la drástica reducción del número de bovinos infectados en los últimos 20 años (11). La vacunación de zarigüeyas contra la tuberculosis tiene el potencial de ser una medida eficaz de control de la tuberculosis cuando no es adecuada para sacrificar zarigüeyas, como cerca de las zonas urbanas.

La vacunación con BCG de zarigüeyas a través de varias rutas diferentes, incluidas las subcutáneas, intranasales y orales, ha inducido un nivel significativo de protección contra el desafío experimental de M. bovis por vía intratraqueal y en aerosol (83, 93). La administración oral de BCG a través de cebos sería la vía preferida de administración de la vacuna BCG a zarigüeyas silvestres, pero se demostró que la administración directa de BCG por vía intragástrica fue menos efectiva en comparación con la administrada por la misma vía y mezclada con un fármaco para reducir la acidez gástrica o cuando se administra intraduodenalmente (94, 95 ). Para aumentar la eficacia de la vacuna BCG administrada por vía oral, los bacilos BCG se encapsularon en una matriz lipídica que protegió a las bacterias de la degradación en el ambiente ácido del estómago, lo que resultó en una mejor protección contra un desafío de M. bovis, así como en un aumento de la vida útil de la vacuna en el campo (83, 96 ). Se demostró que la inmunidad inducida por la vacuna disminuyó entre 6 y 12 meses después de la vacunación después de la vacunación oral y no hubo diferencias entre las dosis de BCG de 10⁷ y 10⁸ UFC o entre cepas danesas y Pasteur de BCG (97). Un estudio más reciente indicó que la protección contra una infección experimental por M. bovis se extendió hasta 28 meses después de la vacunación (98). Se demostró que los bacilos BCG son estables en la matriz lipídica durante 7 semanas en condiciones de temperatura ambiente y de 3 a 5 semanas en condiciones de campo en un hábitat de bosque / pasto, cuando se mantienen en sobres de entrega de cebo resistentes a la intemperie. Además, se demostró que la aceptación de las vacunas placebo de cebo oral era alta, ya que el 85-100% de las zarigüeyas silvestres accedían a cebos a densidades de cebo de 40-80 sobres / hectárea (96). Zarigüeyas que consumen la vacuna BCG de cebo oral, que contiene 10⁸ UFC de BCG, no mostró signos clínicos adversos, pero arrojó concentraciones relativamente bajas de BCG en sus heces, 10²-10⁴ Las heces CFU/g, hasta por una semana y BCG podrían aislarse de sus ganglios linfáticos mesentéricos hasta 8 semanas después de la vacunación (99).

Se han realizado dos ensayos de campo en zarigüeyas para determinar la eficacia de la vacuna BCG contra la exposición natural a la infección por M. bovis. En el primer ensayo, la vacuna BCG se administró por vía intranasal e intraconjuntival (dosis total de 10⁶ UFC de BCG Pasteur) a zarigüeyas atrapadas en el campo, con un número equivalente no vacunado. Después de la vacunación, los animales fueron liberados de nuevo en el sitio de campo, que era endémico para la tuberculosis en la vida silvestre (100). Los animales fueron atrapados, examinados para detectar TB clínica y liberados nuevamente cada 2 meses. Dos años después del inicio del estudio, las zarigüeyas fueron recapturadas, asesinadas y examinadas para detectar lesiones de tuberculosis. La vacunación redujo significativamente la proporción de zarigüeyas infectadas con M. bovis (4/149 para los vacunados y 13/151 para los no vacunados), con una eficacia de la vacuna del 69% para la prevención de la tuberculosis. El segundo estudio de campo fue de un diseño similar, pero con vacuna BCG administrada por vía oral en una matriz lipídica (dosis total 10⁸ CFU BCG danés). Una vez más, hubo una reducción significativa en la proporción de zarigüeyas infectadas en las vacunas (1/51) en comparación con la de las no vacunadas (12/71), con una eficacia de la vacuna del 95% para la prevención de la TB (84). En contraste con los estudios experimentales de provocación, la protección contra la exposición natural a la vacunación contra M. bovis dio lugar a la protección contra la infección. La principal limitación para el uso de la vacuna BCG en zarigüeyas en Nueva Zelanda es el costo de la vacuna en comparación con el de los venenos, particularmente cuando las zarigüeyas se consideran una plaga nociva.

Vacunación de tejones

El tejón europeo es el principal reservorio de fauna silvestre de la infección por M. bovis en Gran Bretaña debido a su relativa abundancia y ecología, la prevalencia de infección y la presentación de patología tuberculosa en comparación con otras especies silvestres (101, 102). Las opciones para prevenir la transmisión de M. bovis de tejones infectados al ganado vacuno se limitan a minimizar el potencial de contacto entre ellos (bioseguridad), reducir el número y la densidad de tejones infectados mediante el sacrificio selectivo y no selectivo y la vacunación [revisado en (103)]. Los tejones están protegidos por la ley en el Reino Unido e Irlanda, lo que limita la aceptabilidad pública y la practicidad del sacrificio y para el control de enfermedades, y el sacrificio de tejones en Inglaterra e Irlanda a veces ha arrojado resultados contradictorios que probablemente reflejan diferencias sutiles en la epidemiología de la enfermedad a nivel local (104). La vacunación de tejones contra la tuberculosis tiene el potencial de ser una medida eficaz de control de la tuberculosis, especialmente en combinación con otras medidas de control (105) y se han logrado avances considerables en las pruebas de la eficacia de la vacuna BCG en tejones.

La vacuna BCG se ha administrado a tejones a través de una variedad de vías, incluyendo subcutánea, intramuscular y mucosa (conjuntival y oral) y la vacunación por todas estas vías ha inducido una protección significativa contra el desafío endobronquial experimental con M. bovis [revisado en (103)]. El uso de BCG para vacunar tejones contra la tuberculosis en el Reino Unido por vía intramuscular fue autorizado por la Autoridad Competente del Reino Unido (Dirección de Medicamentos Veterinarios) en 2010 como BadgerBCG y está disponible para su uso por veterinarios y vacunadores laicos capacitados bajo prescripción de un veterinario. La licencia de BadgerBCG requirió evidencia de seguridad y eficacia de la vacuna y los estudios de laboratorio y de campo mostraron que la vacunación de tejones por inyección con BCG fue segura y redujo significativamente las lesiones de TB causadas por M. bovis (29, 106). La protección fue incompleta, ya que la infección por M. bovis de tejones vacunados todavía producía patología visible o M. bovis se aisló de órganos en la necropsia. Los resultados de un estudio de campo de 4 años de BCG en tejones salvajes fueron consistentes con el efecto protector directo de BCG observado en estudios experimentales. Los tejones individuales que inicialmente dieron negativo a un panel de pruebas de diagnóstico, presuntamente no infectados, tenían significativamente menos probabilidades de dar positivo posteriormente a las pruebas serológicas e inmunológicas para la TB después de la vacunación, en comparación con los animales de control no vacunados (86, 107). Además, los cachorros no vacunados capturados en grupos sociales vacunados tenían significativamente menos probabilidades de dar positivo a la TB cuando más miembros de su grupo habían sido vacunados previamente. La explicación más plausible para este resultado es que BCG había causado un efecto de inmunidad colectiva, con la tasa de transmisión de M. bovis reducida más eficazmente en grupos sociales donde una mayor proporción de animales habían sido vacunados.

Una limitación práctica para el uso extensivo de BadgerBCG es la necesidad de atrapar tejones antes de que se pueda inyectar la vacuna y el uso de un sistema de administración de cebo oral sería ventajoso. BCG se ha incorporado en una amplia variedad de cebos, incluida la encapsulación en la misma matriz lipídica utilizada para administrar BCG por vía oral a las zarigüeyas. Se ha demostrado que la administración de BCG por vía oral a tejones cautivos, ya sea directamente en la parte posterior de la garganta o indirectamente a través de cebo ingerido, protege a los tejones contra el desafío experimental con M. bovis y no hubo diferencia en los niveles de protección inducidos por Pasteur y las subcepas danesas de BCG (85, 108). Para evaluar la seguridad de la vacuna, los tejones recibieron una dosis oral de 10⁹ UFC de BCG, seguida 14 días después por una dosis oral única de 10⁷ UFC BCG (109). No se observaron efectos físicos adversos, ni efectos sobre el comportamiento social y los hábitos alimenticios de los animales vacunados. BCG se cultivó a partir de las heces de dos de los nueve animales vacunados (10² UFC/g) ~48 h después de la administración de la dosis más alta de BCG y por uno de los nueve animales vacunados (80 UFC/g) ~24 h después de recibir la dosis más baja de BCG. No se encontró evidencia de la transmisión de BCG a tejones centinela no vacunados alojados con los animales vacunados a pesar de la excreción ocasional de BCG en las heces. La dosis objetivo de BCG para la vacunación oral de tejones aún no se ha definido.

Recientemente se completó un ensayo de campo en Irlanda que proporcionó la primera estimación de la eficacia oral de BCG en condiciones de campo (87). El BCG encapsulado en lípidos se administró en la parte posterior de la garganta de los tejones anestesiados, mientras que otros tejones recibieron solo el lípido como placebo. El área de estudio se dividió en tres zonas igualmente representativas con diferentes proporciones (0, 50 y 100%) de la población de tejones en cada zona vacunada con BCG o placebo. Se hicieron intentos para capturar tejones cada 6 meses y entre los dos primeros períodos de captura la eficacia de la vacuna se estimó en 36%, mientras que fue del 84% para los períodos de captura 3-6. Entre los tejones vacunados que se seroconvirtieron, la mediana de tiempo hasta la seroconversión (413 días) fue significativamente mayor en comparación con los animales no vacunados (230 días). Además, hubo una reducción significativa en la proporción de animales que presentaron lesiones confirmadas por cultivo de M. bovis en la zona totalmente vacunada (100%) (9%), en comparación con la zona no vacunada (0%) (26%).

Vacunación del jabalí

El jabalí sirve como el principal reservorio de fauna silvestre del complejo M. tuberculosis (MTC) en las regiones mediterráneas de la Península Ibérica, España y la prevalencia de TB en jabalíes se ha asociado con la aparición de TB en granjas ganaderas (110, 111). Los jabalíes están muy extendidos en Eurasia y se pueden encontrar en altas densidades, particularmente en fincas de caza (112). Estos animales son altamente susceptibles a la infección por CMT y las lesiones se encuentran con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos mandibulares, aunque a menudo se observa enfermedad generalizada, con afectación de los pulmones y los ganglios linfáticos torácicos (113). Se cree que el contacto directo entre el jabalí y otras especies es muy raro en los hábitats mediterráneos y se considera que la transmisión entre especies de MTC que involucra jabalíes ocurre indirectamente en lugares como pozos de agua (114). Aunque la transmisión de la tuberculosis entre el jabalí y el ganado podría minimizarse mediante el sacrificio de jabalíes y la prevención del contacto entre especies, la vacunación podría ser una medida de control de enfermedades más rentable y sostenible.

Vacunación oral con BCG danés (10⁶ UFC/dosis) ha producido una protección significativa (reducción de la puntuación de la lesión del 70-80%) en ensayos de provocación de laboratorio (89, 115). La atención se ha centrado en vacunar a los lechones, ya que tienen menos probabilidades de infectarse y pueden ser atacados en el momento adecuado de la entrega de cebo y con el uso de un sistema patentado de entrega de cebo que reduce la absorción por especies no objetivo y excluye el jabalí adulto (116). En un estudio de seguridad reciente, los jabalíes fueron dosificados con un cebo oral que contenía 10⁶ La UFC de BCG y los grupos de animales vacunados se mataron a los 1, 3, 5 y 9 meses después de la vacunación (117). No se observaron signos clínicos adversos y los tejidos recogidos de los animales fueron cultivos negativos para BCG. Un ensayo de campo realizado entre 2012 y 2016 probó las tasas de aceptación y la eficacia de las vacunas BCG administradas por vía oral y M. bovis inactivadas por calor en entornos de alta prevalencia (40-80% de prevalencia de infección por jabalí) en Montes de Toledo, España (90). Las dos vacunas se probaron en diferentes sitios, uno administrado y otro natural (o no administrado) para cada vacuna, con 15 sitios de control adicionales no vacunados. Los cebos para vacunas se desplegaron utilizando comederos de lechones seleccionados y las tasas de aceptación fueron del 50-74% en los sitios naturales y del 89-92% en los sitios manejados. Solo se observó una reducción significativa en la prevalencia de TB en un sitio vacunado: vacuna contra M. bovis inactivada por calor en el sitio administrado; con una reducción del 34% en la prevalencia de animales con lesiones. Una limitación del estudio fue que las vacunas se administraron en diferentes sitios y la eficacia se midió por el cambio en la prevalencia de lesiones de TB en comparación con el tiempo cero.

Vacunación de hurones

En Nueva Zelanda, los hurones (Mustela furo) pueden infectarse con M. bovis al alimentarse de cadáveres tuberculosos, particularmente zarigüeyas y potencialmente pueden convertirse en una fuente de infección para otros animales silvestres o ganado (118). En la mayoría de los casos, los hurones son simplemente huéspedes indirectos y, hasta el momento, no hay confirmación de que los hurones actúen como verdaderos anfitriones de mantenimiento en Nueva Zelanda. Más bien, los hurones podrían caracterizarse como huéspedes indirectos prolongados en los que la infección por M. bovis adquirida originalmente de zarigüeyas podría ocasionalmente circular dentro de una población de hurones antes de desaparecer (119). La vacunación se ha considerado como una posible medida de control para hurones y en el primero de dos ensayos de vacunación, los hurones vacunados por vía oral con BCG incorporado en la carne dietética fueron parcialmente protegidos contra el desafío oral con M. bovis virulento (91). En el segundo ensayo, la vacunación de hurones con BCG por vía subcutánea dio lugar a una reducción de la gravedad de la enfermedad después de la infección experimental con M. bovis (92).

Vacunación del búfalo africano

La infección por M. bovis es actualmente endémica en el Complejo del Parque Nacional Greater Kruger y el Parque Hluhluwe-iMfolozi (120, 121), así como en varias granjas privadas y conservaciones en Sudáfrica (122). Es probable que los búfalos africanos sean los principales huéspedes de mantenimiento de la tuberculosis (123) y desempeñen un papel importante en la infección por contagio a otras especies de vida silvestre, y de particular importancia es la propagación de la infección a depredadores (leones), grandes exploradores (rinoceronte blanco) y otras especies ubicadas conjuntamente como kudu, babuinos y jabalíes (124). Además, se ha producido un «derrame» en el ganado doméstico (125). Como la «prueba y sacrificio» no es una opción viable para los búfalos criados en libertad debido a la impracticabilidad logística y el extenso rango geográfico de los animales, la vacunación sigue siendo la única alternativa realista.

Se realizó un ensayo preliminar de la vacuna en búfalos de rango semi-libre para evaluar la eficacia de la vacuna BCG. Se administraron dos dosis de BCG por vía subcutánea (10⁷ UFC de BCG) y los búfalos fueron desafiados con M. bovis virulento a través de la ruta intraamigdalar. El estudio no reveló diferencias significativas en el número de animales lesionados entre los grupos vacunados y control (7). Hubo varios factores contribuyentes que podrían haber desempeñado un papel en los resultados negativos percibidos, como la edad de los animales vacunados, la mayoría de los cuales tenían más de 12 meses al inicio del estudio, la vía de aplicación de la vacuna, la dosis de provocación, la exposición a micobacterias no tuberculosas y el estrés en los animales con limitaciones de pastoreo. Los estudios futuros deben tener como objetivo determinar si la vacunación con BCG podría reducir la TB en los rebaños vacunados en comparación con los rebaños no vacunados al dirigirse a los búfalos de < 12 meses de edad y monitorizar durante un período de 5 a 10 años para determinar el verdadero estado de la enfermedad. Si tiene éxito, la vacunación podría tener un efecto positivo en cascada, reduciendo las tasas de enfermedad por M. bovis en otras especies animales. Los datos disponibles no sugieren ningún riesgo para las especies «fuera del objetivo» de la entrega de BCG, lo que reduce las barreras éticas para la implementación.

Seguridad de la vacuna BCG en especies objetivo y no objetivo

La vacuna BCG es una de las vacunas humanas más utilizadas, con 100 millones de niños que reciben la vacuna anualmente y sigue siendo una de las vacunas más seguras disponibles. Los informes de reacciones adversas derivadas de la vacunación con BCG en niños son relativamente poco comunes y Murphy et al. han proporcionado recientemente una revisión de las reacciones a la vacuna BCG en humanos y animales (126). Las reacciones más graves a la vacuna BCG en humanos fueron a menudo el resultado de la vacunación de individuos inmunocomprometidos y los factores que influyeron en el desarrollo de reacciones adversas incluyeron la potencia y la dosis de la cepa de la vacuna, la vía de administración, la edad y el estado inmunológico del huésped y la habilidad del operador que administra la vacuna. Las reacciones más comunes fueron reacciones locales y regionales, que generalmente fueron autolimitadas, donde la linfadenitis supurativa y los abscesos fueron las reacciones más frecuentes.

La vacuna BCG se ha probado en un gran número de especies animales (Tabla 4) y se han observado signos clínicos adversos relativamente menores en algunos casos. En bovinos, Francis (19) describió lesiones locales surgidas tras la administración subcutánea de grandes dosis de BCG, similares a las observadas con la inoculación de grandes dosis de bacilos muertos, pero no se produjeron lesiones progresivas y los bacilos se eliminaron gradualmente del organismo. La repetición de la aprobación de la vacuna BCG en especies animales aún no se ha llevado a cabo para garantizar que no se revierta a la virulencia, pero la evidencia de su uso en humanos durante casi un siglo ha enfatizado la seguridad de la vacuna.

Se han observado abscesos o nódulos locales después de inyecciones subcutáneas de BCG en varias otras especies animales y estos se resolvieron con relativa rapidez (Tabla 4). No se han observado efectos adversos después de la administración oral de BCG en animales distintos de la linfadenitis cervical observada en ratones (127), similar a una reacción observada ocasionalmente en niños jóvenes vacunados (126). Después de la dosificación oral con BCG de zarigüeyas y tejones, se observó un desprendimiento transitorio de un bajo número de BCG en las heces (99, 109). La transmisión de BCG de animales vacunados a no vacunados en contacto solo se ha registrado en ciervos de cola blanca (79). Existe el riesgo de que la distribución de cebos orales que contengan BCG para la fauna silvestre pueda dar lugar a la absorción por especies animales no objetivo, como el ganado, lo que dará lugar a una respuesta positiva posterior a la prueba cutánea de tuberculina y, por lo tanto, es esencial tener especial cuidado con respecto a la distribución del cebo. La posibilidad de que el ganado se infecte con BCG por contaminación fecal de pastos o alimento de fauna silvestre vacunada sería muy rara, ya que la reactividad de la prueba cutánea de tuberculina después de la administración oral de BCG al ganado solo se ha registrado con altas dosis de BCG (≥10⁷ UFC) (34). Similar a la situación en humanos, la vacuna BCG se considera una vacuna segura en todas las especies animales probadas.

Conclusiones

Los estudios experimentales de provocación en ganado doméstico, incluidos bovinos, caprinos, ovinos y ciervos de granja, han demostrado que la vacunación con BCG puede moderar la gravedad de la enfermedad, mientras que los ensayos de campo en bovinos y caprinos han indicado que la vacunación también puede reducir la infección. No se ha demostrado que una sola vacuna sea mejor que la BCG en el ganado vacuno, aunque las combinaciones de BCG con varias vacunas contra la tuberculosis de subunidades han producido resultados alentadores y podrían tener aplicación en el futuro [revisado en (2, 134)]. La vacunación del ganado bovino con BCG tendría mayor aplicación en países donde las estrategias de «prueba y sacrificio» no son asequibles o socialmente aceptables y, en esta situación, BCG podría desempeñar un papel en la reducción de la propagación de la tuberculosis bovina. Es bien sabido en humanos que el BCG confiere algunos efectos protectores no específicos contra otros patógenos (135), pero esto aún no se ha evaluado en el ganado. La mejora de la salud general de los animales per se y/o el aumento de la productividad después de la vacunación con BCG podrían tener beneficios en los países en desarrollo. El uso estratégico de la vacuna BCG para el ganado también podría implementarse en regiones donde la vida silvestre sirve como reservorios de infección, particularmente donde no es factible contener la propagación de la infección de la vida silvestre. En estas situaciones, las pruebas DIVA, en particular las pruebas cutáneas que utilizan antígenos específicos de M. bovis, podrían utilizarse en el ganado en asociación con la vacunación para permitir que la vacunación se integre con las medidas de control de «prueba y sacrificio».

Se pueden hacer una serie de recomendaciones a partir del desafío experimental y los experimentos de campo en ganado. Los terneros deben vacunarse con BCG lo más jóvenes posible, de manera óptima a las 2-4 semanas de edad, a dosis de 10⁵-10⁶ UFC parenteral o 10⁸ UFC por vía oral y no se han detectado diferencias en la protección inducida por dos de las cepas de BCG más utilizadas, Pasteur y Danesa. Se ha demostrado que la protección disminuye entre 1 y 2 años después de la vacunación y se recomienda la revacunación cada 1-2 años para mantener los niveles de inmunidad. La vacuna BCG ha demostrado ser segura en el ganado y la vacunación del ganado preinfectado con M. bovis no es probable que exacerbe o cure la infección. Es probable que la vacunación produzca reacciones falsas en las pruebas tradicionales de diagnóstico de TB en los primeros 12 meses después de la vacunación y, como la protección inducida por BCG no es completa, se deben usar pruebas DIVA si existen políticas de control de «prueba y sacrificio». Sería preferible utilizar la vacunación BCG en asociación con otras medidas de control de la tuberculosis, como minimizar la posibilidad de exposición temprana a M. bovis alimentando a los terneros jóvenes con calostro o leche de ganado no reactor o con leche caliente, segregando el ganado del reactor y no reactor en rebaños separados y manteniendo a los terneros vacunados con los animales no reactores.

Las pruebas de campo de la vacuna BCG en zarigüeyas y tejones administradas por vía oral o parenteral han dado lugar a la inducción de reducciones significativas en la infección de estos animales y una vacuna BCG parenteral ha sido autorizada para su uso en tejones en el Reino Unido. En jabalíes, ciervos salvajes y hurones, se ha demostrado que la vacuna BCG induce niveles significativos de protección contra el desafío experimental con TB. Se han establecido sistemas prácticos para la administración de vacunas orales contra la tuberculosis con cebo a la fauna silvestre, pero se necesita más investigación para mejorar las formulaciones de cebo oral con atrayentes apropiados, sistemas para optimizar la distribución del cebo y evitar la absorción de cebo por especies no objetivo. La vacuna BCG ha demostrado ser segura en todas las especies animales probadas, aunque BCG se ha aislado de los ganglios linfáticos que drenan los sitios de vacunación y de las heces de los animales durante un corto período después de la vacunación oral. Hubo evidencia de que el venado de cola blanca vacunado podría transmitir BCG a compañeros de corral no vacunados, pero no al ganado expuesto a la habitación previamente ocupada por los ciervos vacunados.

En resumen, ha habido avances importantes en los últimos 10-20 años en nuestra comprensión de los factores que influyen en la eficacia de la vacuna BCG para el ganado doméstico y los animales salvajes. Para optimizar el uso de la vacuna BCG, será importante continuar probando la vacuna BCG en las diversas especies animales en diferentes entornos, sistemas de cría y en presencia de diferentes niveles de prevalencia de la enfermedad, así como evaluar la aplicación práctica de las pruebas DIVA. Aunque la vacuna BCG puede no proporcionar una protección completa contra la exposición a M. bovis, la protección debe ser suficiente para reducir notablemente la transmisión a otros animales. Esta característica podría garantizar que la vacuna BCG podría ser particularmente valiosa para reducir la infección en poblaciones de vida silvestre y en animales domésticos donde la infección es actualmente muy alta y donde no se pueden llevar a cabo estrategias de control de «prueba y sacrificio». Todavía hay numerosos obstáculos técnicos que superar antes de que una vacuna oral económicamente viable para su uso en tejones en el Reino Unido pueda estar disponible. Mientras tanto, las partes interesadas deben hacer el mejor uso de las herramientas existentes disponibles, esto incluye la vacuna intramuscular BadgerBCG. La vacunación con BCG en el ganado en los países que utilizan estrategias de control de «prueba y sacrificio» también enfrenta obstáculos significativos. Por ejemplo, una prueba DIVA compatible con la vacunación BCG debe validarse para permitir que la vacunación continúe junto con los programas tradicionales de control de «prueba y sacrificio»; actualmente la vacunación con BCG está prohibida por la legislación de la UE y de algunos otros países y esto tendría que cambiar; Por último, los análisis de costo-beneficio decidirían si se llevaría a cabo el despliegue.

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