Xiaolin Yang^1,2Xueqiang Li^1,2Lili Guo^1,2Pengfei Gong^1,2,3Yinghong Qian⁴Shuangyi Zhang^1,2Bo Liu^1,2Wenrui Guo^1,2Haixia Bao^1,2*Wei Mao^1,2*

• ¹Laboratorio Clave de Diagnóstico Clínico y Técnicas de Tratamiento de Enfermedades Animales, Ministerio de Agricultura, Universidad Agrícola de Mongolia Interior, Hohhot, China
• ^{número arábigo}Laboratorio de Farmacología Clínica Veterinaria, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Agrícola de Mongolia Interior, Hohhot, China
• ³Mongolia Interior Centro Municipal de Control y Prevención de Enfermedades de la ciudad de Bayannaoer, Bayannur, China
• ⁴Academia de Ciencias Agrícolas y Ganaderas de Mongolia Interior, Hohhot, China

Escherichia coli (E. coli) es el principal agente causal de la mastitis bovina. En la actualidad, la terapia antibiótica sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la mastitis; lo que requiere la identificación de opciones terapéuticas alternativas. Este estudio empleó macrófagos derivados de médula ósea bovina cultivados in vitro (BMDM) para evaluar sistemáticamente el potencial de los inhibidores microsomales de la prostaglandina e sintasa-1 (mPGES-1) (MF63, MK886) y el inhibidor del receptor EP4 (Grapiprant) en la modulación de las respuestas inflamatorias y la reducción del daño tisular. Las células fueron pretratadas con inhibidores de mPGES-1 y un inhibidor del receptor EP4 antes de la infección por E. coli. Después de la infección, se eliminaron las bacterias extracelulares y se realizaron ensayos, incluidos ELISA, Western blot y qRT-PCR, para analizar los mediadores inflamatorios, la expresión de proteínas y la expresión génica. La infección por E. coli indujo significativamente la síntesis de PGE₂ en BMDM, lo que exacerbó la respuesta inflamatoria y el daño tisular a través de las vías de señalización NF-κB y MAPK, elevando el TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8. El tratamiento con MF63, MK886 y Grapiprant redujo eficazmente los niveles de PGE₂, inhibió las vías de señalización NF-κB y MAPK, disminuyó los mediadores inflamatorios y mejoró la actividad bactericida de los macrófagos, demostrando así potentes efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Además, se encontró que la inhibición de la vía de señalización mPGES-PGE₂-EP4 reduce la expresión de patrones moleculares asociados al daño (HMGB-1 y HABP-2), lo que sugiere un alivio del daño tisular inducido por E. coli. Basándose en el papel de la PGE₂ en la mediación de las respuestas inmunitarias e inflamatorias a través del receptor EP4, la inhibición del eje de señalización mPGES-1-PGE₂-EP4 para reducir la inflamación y el daño tisular facilitará una mayor investigación de los mecanismos reguladores del eje de señalización de la PGE₂ en la patogénesis de la mastitis. Este enfoque proporciona una base teórica y experimental para el desarrollo de terapias antiinflamatorias alternativas que sustituyan a los antibióticos.