Introducción

Las convulsiones son una causa común de presentación en las prácticas veterinarias (1). Este síntoma puede ocurrir debido a enfermedades cerebrales crónicas como la epilepsia estructural o idiopática (2, 3). También puede ser inducida por una enfermedad metabólica o tóxica sistémica subyacente (3). Actualmente, el fenobarbital, la imepitoína y como medicamento complementario bromuro de potasio están autorizados en Europa para el tratamiento de la epilepsia canina (4). Los medicamentos antiepilépticos (FAE) de la nueva generación aplicados en medicina humana solo se pueden usar después de aplicar el sistema en cascada. Uno de estos DEA es LEV. Este medicamento se usa en caso de efectos secundarios graves de los productos autorizados o como tratamiento complementario en ataques epilépticos refractarios (5, 6). Además, LEV se administra, cuando se producen convulsiones en racimo, estado epiléptico o epilepsia mioclónica (6, 7). LEV es bien tolerado en perros con solo efectos adversos leves a moderados (4, 5, 8). Además, los valores de química clínica, hematología o análisis de orina no se modifican bajo el tratamiento con LEV (9). Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia en medicina veterinaria son vómitos, sedación y ataxia (10). Sin embargo, los nuevos hallazgos en medicina humana, especialmente en la investigación pediátrica, revelaron una aparición de efectos secundarios conductuales debido a la aplicación de LEV (11). Los efectos secundarios conductuales son más probables de ocurrir en casos de problemas de comportamiento preexistentes en humanos (12-14). Actualmente, la dosis y su influencia en el comportamiento humano no se conocen (14-16). Para el conocimiento de los autores, no hay estudios que se centren solo en las anomalías del comportamiento como efecto secundario causado por la aplicación de LEV en perros. Por lo tanto, la aparición de cambios de comportamiento después del tratamiento con LEV puede subestimarse en medicina veterinaria. Las mascotas son de gran importancia en la vida de muchas personas (17). A menudo son vistos como miembros de la familia (18). Debido a este alto nivel de interacción social entre mascotas y humanos, los problemas de comportamiento de un perro pueden tener un impacto negativo en la relación perro-dueño (19). Además, las anomalías de comportamiento de los perros están afectando su calidad de vida, lo cual es de gran importancia para los propietarios (20).

Dado que en el Departamento de Medicina y Cirugía de Pequeños Animales de la Universidad de Hannover, se observaron pacientes caninos únicos con anomalías de comportamiento después de la aplicación de LEV, el presente estudio tiene como objetivo dilucidar la aparición de cambios de comportamiento después de la administración de este DEA. Por lo tanto, se utilizó un cuestionario estandarizado validado para examinar el comportamiento de los pacientes. La hipótesis de este estudio es que el tratamiento con LEV induce cambios de comportamiento o causa una intensificación de las anomalías de comportamiento preexistentes en perros con ataques epilépticos.

Materiales y métodos

Población de estudio/recopilación de datos

Los miembros del estudio para este estudio retrospectivo fueron perros propiedad del cliente del Departamento de Medicina y Cirugía de Pequeños Animales de la Universidad de Hannover que recibieron levetiracetam en los últimos 5 años. Las historias clínicas se revisaron entre enero de 2013 y diciembre de 2018. La adquisición de datos se realizó a través del sistema de gestión de pacientes («easy vet», VetZGmbH, Isernhagen, Alemania) utilizando el término de búsqueda «levetiracetam».

Utilizando este término de búsqueda se encontraron 678 registros. Después de eliminar los registros duplicados de perros con múltiples consultas, 223 perros propiedad del cliente fueron elegibles. Después de la revisión de los 223 expedientes de pacientes, 156 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión (Figura 1).

FIGURA 1. Protocolo de estudio para el análisis de datos. n, número de perros; StE: epilepsia estructural; EI: epilepsia idiopática (TIER 1,2,3); RS: convulsiones reactivas; otras razones de exclusión (por ejemplo, datos incompletos, trastorno del movimiento, denegación de participación del propietario).

Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: las convulsiones fueron causadas por epilepsia idiopática, epilepsia estructural o convulsiones reactivas. Los perros con convulsiones debido a «intoxicación» o «lesión cerebral traumática» tuvieron que ser excluidos debido al hecho de que LEV solo se administró una vez para controlar convulsiones graves o incluso preventivas. Además, los perros con trastornos del movimiento, datos incompletos o falta de aprobación del propietario para participar en el estudio también tuvieron que ser excluidos. Los diagnósticos se establecieron de acuerdo con las directrices del «International veterinary epilepsy task force» (3, 21). En total, los propietarios de 84 perros fueron incluidos en el protocolo del estudio para el análisis de los datos (Figura 1).

El comportamiento de los perros se evaluó retrospectivamente antes y después del tratamiento con LEV. Por lo tanto, se creó un nuevo cuestionario, basado en tres encuestas validadas previamente (22-24). Las encuestas descritas fueron, si fue necesario, traducidas al alemán. El cuestionario se dividió en preguntas generales sobre la declaración de protección de datos, la señalización, los signos clínicos y el comportamiento del perro antes y durante el tratamiento anticonvulsivo con LEV. Además, al final del cuestionario debían completarse las preguntas traducidas de las dos encuestas validadas por Hsu y Serpell (22) y Shihab et al. (23) para verificar las respuestas anteriores. Esto se logró completando preguntas de comportamiento estandarizadas idénticas sobre el comportamiento de los perros antes y después del tratamiento con LEV. Además, las respuestas de los propietarios se compararon con los registros médicos, incluido el examen neurológico para recopilar información adicional. Para comparar las respuestas con la base de datos médica, cada paciente recibió un código de acceso para cumplir con la normativa vigente de protección de datos y la aprobación ética de la Universidad. Los cuestionarios se rellenaron electrónicamente (n = 33) a través de LimeSurvey Versión 2.05+ (LimeSurveyGmbH, Hamburgo, Alemania), en papel en clínicas durante un examen de seguimiento o en casa (n = 49). Además, se realizaron entrevistas telefónicas si los propietarios lo preferían (n = 2).

Los cuestionarios se recopilaron entre agosto de 2018 y diciembre de 2018. La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento con levetiracetam y la respuesta del propietario fue de 22,15 meses (intervalo, 0,4–75,7 meses).

El cuestionario se publica bajo material complementario en alemán (Figura suplementaria 1) e inglés (Figura complementaria 2).

Después del análisis de los cuestionarios completados, los perros se dividieron en dos grupos: perros con antecedentes de anomalías de comportamiento antes del tratamiento con LEV y perros sin ningún cambio de comportamiento preexistente para minimizar el riesgo de sesgar los resultados y malinterpretar las anomalías de comportamiento preexistentes como inducidas por medicamentos. Además, el efecto de la edad al inicio de la primera convulsión epiléptica se estableció en 2 años en el estudio actual para examinar el impacto en el cambio de comportamiento en perros juveniles y adolescentes.

Análisis estadístico

Para evaluar la influencia de la frecuencia de las crisis epilépticas, el sexo, la etiología de la epilepsia, la edad de inicio de la primera crisis epiléptica y la polifarmacia en la aparición de cambios de comportamiento después de la aplicación de LEV, el análisis estadístico se realizó utilizando un software estadístico comercial (Statistical Analysis System for Windows SAS, versión 9.4 mediante el SAS Enterprise Guide® versión 7.15 Client (SAS®® Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, Estados Unidos). Los residuos del modelo de datos cuantitativos se verificaron para la distribución normal utilizando la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la evaluación visual de los gráficos QQ. Para los datos que no se distribuyeron normalmente, se describen la mediana (m) y el mínimo-máximo, (min-max). Dado que se rechazó el supuesto sobre la distribución normal de los parámetros cuantitativos, se utilizaron métodos no paramétricos (prueba de dos muestras de Wilcoxon, prueba de Kruskall-Wallis). Para evaluar los datos cualitativos se implementó una prueba exacta de Fisher. A p < 0,05 se consideró significativo.

Resultados

Población de estudio

Ochenta y cuatro perros cumplieron con los criterios de inclusión. Cincuenta y ocho perros tenían epilepsia idiopática (NIVEL 1: 16; NIVEL 2: 40; NIVEL 3: 2, IE), 24 epilepsia estructural (neoplasia: 7; meningoencefalitis de origen desconocido: 5; encefalopatía degenerativa: 2; infarto intracraneal: 2; epilepsia mioclona: 2; epilepsia postraumática: 2; presunta neoplasia: 2; hidrocefalia: 1; Aspergilosis: 1, StE) y dos crisis reactivas (síndrome hepatoencefálico, RS) (Figura 1). La mediana de edad de los perros fue de seis años (rango 0,33-16 años). En el estudio participaron doce hembras intactas, 17 hembras esterilizadas, 27 machos intactos y 28 machos castrados. El peso medio de los perros fue de 20 kg (rango 3,5-68 kg). Las razas incluyeron 24 cruces, cinco Huskies Siberianos, cuatro Pastores Australianos, tres perros Pug, tres Schnauzers Miniatura, tres Golden Retrievers. Dos de cada una de las siguientes razas: Wire-Haired Dachshund, Miniature Bull Terrier, Jack Russel Terrier, Labrador Retriever, Boxer, West Highland White Terrier, Rhodesian Ridgeback, Magyar Vizsla, German Shepherds, Yorkshire Terrier y una de las siguientes razas: Chihuahua, Dogo Argentino, Cao de Serra de Aires, Fox Terrier, Bulldog Francés, Istrian Bracke, Landseer, German Spitz, Continental Bulldog, German shorthaired pointer, Pomerania, Perro de Agua espagnol, Caniche Oveja, Setter Inglés, Perro de Montaña Entlebucher, Pinscher Alemán, Perro de Montaña de los Pirineos, Sheltie, Puggle, Pastor Americano Miniatura, Beagle y Bracke Alemán.

Grupos de pacientes

Grupo 1: Perros con anomalías de comportamiento preexistentes antes del tratamiento con LEV (n = 44).

Grupo 2: Perros sin anomalías de comportamiento antes del tratamiento con LEV (n = 40).

En total, 43 (51%) de los 84 perros desarrollaron un cambio o una intensificación de sus anomalías de comportamiento preexistentes después del tratamiento con LEV (Tabla 1).

TABLA 1. Cambios de comportamiento después de la aplicación de levetiracetam en toda la población de estudio.

Los cambios se describen con más detalle en los siguientes párrafos:

Perros con anomalías de comportamiento preexistentes antes del tratamiento con LEV (Grupo 1; n = 44)

Los perros con antecedentes de anomalías de comportamiento tenían una edad media de 6 años (rango, 1-16 años) y un peso medio de 21 kg (rango 4,5-51 kg). Los pacientes caninos tenían EI (n = 25), StE (n = 18) o RS (n = 1). Se encontró una asociación estadísticamente significativa para las anomalías de comportamiento preexistentes con la etiología de la epilepsia dentro del grupo uno (p = 0,017). Teniendo en cuenta la distribución de la causa de la convulsión dentro de ambos grupos, el 75% de los perros con epilepsia estructural estaban dentro del grupo uno. Además, los participantes del estudio del grupo uno consistieron en seis hembras intactas, nueve hembras esterilizadas, 14 machos intactos y 15 machos castrados. La ocurrencia de anomalías conductuales preexistentes fue independiente del género de los perros examinados (p > 0,05). En siete perros, LEV se administró como monoterapia durante una mediana de 9 meses (rango, 1,5-24 meses), recibiendo una dosis mediana de 24,2 mg / kg tres veces al día (rango, 12,7-28,8 mg / kg TID). En 13 perros, LEV se aplicó como tratamiento complementario a otros FAE durante una mediana de tiempo de 4 meses (rango, 0,25-36 meses). En 11 de estos 13 perros, la dosis media fue de 24,6 mg/kg TID (rango, 13,2-50 mg/kg TID). Los dos perros restantes fueron tratados con una dosis mediana de 31,9 mg/kg cuatro veces al día (rango, 26,3-37,5 mg/kg QID). Además, 24 perros fueron tratados con terapia de pulso LEV (25). O bien el protocolo de pulso se administró como se describe en Packer et al. (25) o LEV se administró inicialmente a 60 mg/kg, seguido de un período de 20 mg/kg cada 8 h durante 3 días. Después de eso, se administró LEV a 10 mg / kg TID durante otros 3 días. El protocolo se terminó con una dosis de 10 mg/kg cada 12 h durante 2 días. Solo nueve perros estaban libres de convulsiones en el momento del estudio. Cinco de estos nueve perros libres de convulsiones fueron tratados con monoterapia LEV a largo plazo. Treinta y cuatro perros todavía tenían convulsiones recurrentes y en un perro no había información disponible sobre la ocurrencia de convulsiones. Se pidió a todos los propietarios que informaran la frecuencia de las convulsiones y el tipo de convulsiones de sus perros para obtener una impresión sobre la gravedad de las convulsiones y evitar una mala interpretación de los resultados. Se informó una frecuencia de convulsiones de al menos una convulsión ≤4 semanas en 30 perros. Siete perros tenían convulsiones cada 4-12 semanas. Tres perros no tenían un patrón de recurrencia de las convulsiones y en cuatro perros no había datos disponibles sobre la frecuencia de las convulsiones. Cuarenta y dos perros tenían convulsiones generalizadas, mientras que dos perros mostraron convulsiones focales. Treinta y cuatro perros sufrían convulsiones en racimo. En 20 perros, el primer evento convulsivo ocurrió durante sus primeros 2 años de vida, 24 perros eran mayores de 2 años en el momento de la primera convulsión. Además, 43 perros fueron tratados con FAE como terapia permanente. Veinticuatro perros fueron tratados con un DEA, 13 perros con dos DEA, seis perros con tres DEA. Un perro no recibió ningún tratamiento antiepiléptico a largo plazo debido a los efectos secundarios graves y, por lo tanto, solo fue tratado con terapia de pulso LEV.

De los 44 perros, 10/44 dueños de perros calificaron el cambio de comportamiento después del tratamiento con LEV de manera positiva. Los cambios positivos se declararon como una disminución en el comportamiento negativo en comparación con el estado antes del tratamiento o si el propietario informó un efecto conductual positivo después de la administración de LEV. Aumento de la actividad (n = 4), más energía (n = 4), estado de ánimo más tranquilo (n = 3), mayor tolerancia al estrés ambiental (n = 3), aumento de la obediencia (n = 1) y un estado de ánimo alegre (n = 1) fueron reportados cambios positivos (Tabla 2).

TABLA 2. Cambios de comportamiento después de la aplicación de LEV en perros con anomalías de comportamiento preexistentes (grupo 1).

De los 44 perros, 4/44 dueños de perros informaron cambios negativos en el comportamiento de sus perros después del tratamiento LEV. Los cambios negativos se declararon como al menos un factor conductual adicional en comparación con el estado conductual antes del tratamiento. Los cambios reportados fueron ansiedad (n = 2), comportamiento sin rumbo (n = 2) y depresión (n = 2) (Tabla 2). En el estudio actual, la depresión se definió como la agitación mostrada por el perro si se le perturba el sueño y la reducción del interés en las actividades (23), agregando una reducción de la felicidad como cambio de estado mental. Uno de estos cuatro perros desarrolló una intensificación de su factor de comportamiento negativo recientemente reportado después de un aumento en la dosis (14.4 mg / kg TID a 28.6 mg / kg TID). El inicio de los cambios de comportamiento se hizo notable en los cuatro perros dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento con LEV. La información sobre la reversibilidad de los signos de comportamiento solo estaba disponible en un perro, ya que dos de los perros todavía estaban siendo tratados con LEV y el dueño de un perro no proporcionó información. La frecuencia de las convulsiones (p = 0,5), la cantidad de FAE administrados (p = 0,84), la edad de inicio del primer ataque epiléptico (p = 0,23) y el sexo (p = 0,73) no se interrelacionaron con un cambio negativo en el comportamiento.

14/44 (31,8%) perros mostraron una intensificación de sus anomalías de comportamiento preexistentes bajo la terapia LEV. Estas anomalías incluyeron ansiedad (n = 11), comportamiento de búsqueda de atención (n = 8), depresión (n = 6), comportamiento sin rumbo (n = 6), agresión (n = 6), hiperactividad (n = 3) y disminución de la capacidad de aprendizaje (n = 1) (Tabla 2). En tres de estos 14 perros, sus anomalías de comportamiento se hicieron más evidentes después de un aumento de la dosis de LEV. 1/14 perros desarrollaron un comportamiento agresivo por primera vez después de aumentar la dosis (28,7 mg/kg TID a 37,5 mg/kg QID). Además, la intensificación de las anomalías de comportamiento ocurrió dentro de las primeras 2 semanas en ocho de los 14 perros. La información sobre la reversibilidad de los signos de comportamiento solo estaba disponible en tres perros, ya que seis de los perros todavía estaban siendo tratados con LEV, la información no fue proporcionada por el dueño de tres perros y dos perros fueron reportados con un cambio irreversible en el comportamiento. La etiología de las convulsiones de estos dos perros fue IE y StE. No se pudo detectar asociación estadística para la frecuencia de las convulsiones, las anomalías conductuales (p = 0,44), la edad de inicio del primer ataque epiléptico (p = 0,56), la cantidad de FAE administrados (p = 0,45) o el sexo (p > 0,05).

16/44 perros no tuvieron cambios reportados o intensificación en el comportamiento durante el tratamiento con LEV. Sin embargo, cinco de estos 16 perros desarrollaron efectos secundarios como sedación y ataxia.

Perros sin anomalías de comportamiento antes del tratamiento con LEV (Grupo 2; n = 40)

Los perros sin antecedentes de anomalías de comportamiento tenían una edad media de 5,75 años (rango, 0,33-13 años) y un peso medio de 19,75 kg (rango, 3,5-68 kg). Los perros tenían IE (n = 33), StE (n = 6) o RS (n = 1). Los participantes del estudio del grupo dos fueron seis hembras intactas, ocho hembras esterilizadas, 13 machos intactos y 13 machos castrados. En 10 perros, LEV se administró como monoterapia durante una mediana de duración de 1 mes (rango, 0,5-21 meses). Nueve de estos diez perros tenían una dosis media de 22,7 mg/kg TID (rango, 13,9-26,3 mg/kg TID), mientras que el perro restante recibió una dosis de 17,2 mg/kg dos veces al día. En nueve perros, LEV se aplicó como tratamiento complementario a otros FAE durante una mediana de tiempo de 45 meses (rango, 1-75 meses). En seis de estos nueve perros, la dosis media fue de 25,7 mg/kg TID (rango, 14,2-43,1 mg/kg TID). Los tres perros restantes fueron tratados con una dosis mediana de 38,5 mg/kg QID (rango, 25-40 mg/kg QID). Además, 21 perros fueron tratados con terapia de pulso LEV de acuerdo con los esquemas descritos en el grupo uno. Dieciséis perros estaban libres de convulsiones en el momento del estudio. Cuatro de estos 16 perros fueron tratados con monoterapia LEV a largo plazo. Veintitrés perros todavía tenían ataques epilépticos recurrentes y en un perro no había información disponible sobre la ocurrencia de convulsiones. Se pidió a todos los propietarios que informaran la frecuencia de las convulsiones y el tipo de convulsiones de sus perros. Se informó una frecuencia de convulsiones de al menos una convulsión generalizada ≤4 semanas en 25 perros. Cuatro perros tuvieron ataques epilépticos cada 4-12 semanas. Tres perros no tenían un patrón de recurrencia de las convulsiones y en ocho perros no había datos disponibles sobre la frecuencia de las convulsiones. Treinta y ocho perros tenían convulsiones generalizadas, mientras que dos perros mostraron convulsiones focales. Además, 31 perros sufrían convulsiones en racimo. En 17 perros, la primera convulsión ocurrió durante sus primeros 2 años de vida, 23 perros tenían más de 2 años en el momento de la primera convulsión. Además, todos los perros del grupo dos fueron tratados con FAE como terapia permanente. Veinticuatro perros fueron tratados con un DEA, ocho perros con dos DEA, siete perros con tres DEA y un perro con cuatro DEA.

De los 40 perros, 5/40 dueños de perros calificaron el cambio de comportamiento después del tratamiento con LEV de manera positiva. Los cambios reportados fueron un estado de ánimo más tranquilo (n = 3), un aumento de la actividad (n = 1) y un estado de ánimo alegre (n = 1) (Tabla 3).

TABLA 3. Cambios de comportamiento después de la aplicación de LEV en perros sin anomalías de comportamiento (grupo 2).

De los 40 perros, 10/40 dueños de perros informaron cambios de comportamiento negativos por primera vez después del tratamiento con LEV. Los cambios reportados fueron ansiedad (n = 6), depresión (n = 4), agresión (n = 3), comportamiento de búsqueda de atención (n = 3), comportamiento sin rumbo (n = 2), disminución de la capacidad de aprendizaje (n = 2), hiperactividad (n = 1) (Tabla 3). En uno de estos diez perros, los factores de comportamiento se hicieron más obvios después de un aumento de la dosis (19,7 mg / kg TID a 26,3 mg / kg TID). Los cambios de comportamiento ocurrieron en 7/10 perros durante las primeras 2 semanas de tratamiento con LEV. El análisis estadístico reveló significación para la ocurrencia de efectos conductuales negativos dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento en este subgrupo (p < 0,0001) y en toda la población del estudio (p = 0,0001). La información sobre la reversibilidad de los signos de comportamiento solo estaba disponible en cinco perros, ya que tres de los perros todavía estaban siendo tratados con LEV, la información no fue proporcionada por el dueño de un perro y un perro tuvo un cambio irreversible en el comportamiento después de la interrupción de LEV. La etiología de las convulsiones fue IE para el perro que había sido reportada con un cambio irreversible en el comportamiento.

Los cambios negativos de comportamiento no se asociaron con la frecuencia de las convulsiones (p = 0,77), la etiología de la epilepsia (p = 0,098), el sexo (p = 0,76), la edad de inicio de la primera crisis epiléptica (p = 0,37) o la cantidad de FAE administrados (p = 0,83) dentro del grupo dos.

25/40 perros no desarrollaron cambios en su comportamiento durante el tratamiento con LEV. Solo dos perros tuvieron efectos secundarios como sedación y ataxia.

En el estudio actual, 58 perros fueron tratados con fenobarbital, 15 perros recibieron imepitoína, 20 perros bromuro de potasio, un perro estaba tomando gabapentina y 39 perros tuvieron que tomar LEV como tratamiento anticonvulsivo a largo plazo. Estos FAE se administraron solos o en combinación. La información adicional sobre las Comisiones de Estudio se publica en material complementario (Tabla Suplementaria 1).

Además, también se evaluó estadísticamente una asociación de la edad al inicio del primer ataque epiléptico con cambios de comportamiento negativos y positivos después de la administración de LEV para todos los perros diagnosticados con EI para minimizar una posible influencia de otras etiologías convulsivas como StE y RS en la edad al inicio de la primera convulsión y, por lo tanto, sesgar los resultados. El análisis no mostró asociación para los cambios conductuales negativos (p = 0,89) o positivos (p = 0,87) para la edad al inicio del primer ataque epiléptico en perros con EI. Además, los cambios negativos de comportamiento no se asociaron con la frecuencia de las convulsiones (p = 0,34), el sexo (p = 0,63) o la cantidad de FAE administrados (p = 0,74) calculada para todos los perros diagnosticados con EI (n = 58) dentro de esta población de estudio.

Debido al hecho de que no se pudo encontrar asociación entre los parámetros comprobados, excepto las anomalías de comportamiento preexistentes y la EE, los autores concluyen que los cambios descritos en el comportamiento son causados por la administración de LEV.

Discusión

Se sospecha una relación bidireccional entre la epilepsia y los problemas de comportamiento en la medicina humana (26). Las personas que sufren depresión o intentan suicidarse tienen un mayor riesgo de desarrollar ataques epilépticos no provocados (27). Además, la prevalencia de depresión mayor ocurre con mayor frecuencia en pacientes con epilepsia (28). Los cambios de comportamiento debidos a una causa epiléptica (23, 29) y su impacto en la calidad de vida también son en medicina veterinaria un tema de mayor interés (30). En el estudio actual, se pudo detectar una asociación entre los cambios de comportamiento y la epilepsia dentro del grupo uno. Sin embargo, un alto porcentaje de perros con ETC (75%) estaban presentes en este grupo, en comparación con toda la población del estudio. Se sabe que los cambios de comportamiento en perros con ETS, especialmente en lesiones del cerebro anterior, pueden ocurrir y pueden detectarse en el examen neurológico (31).

En la medicina humana, la edad de inicio del primer ataque epiléptico parece tener una influencia en el comportamiento. Los niños con epilepsia tienen un mayor riesgo de desarrollar anomalías de comportamiento (32). Esto está en consonancia con los resultados de un estudio veterinario de Jokinen et al. (29). Jokinen et al. asumen posibles efectos negativos del cerebro en desarrollo o la presencia de efectos neurobiológicos previos (29). En el estudio actual con un grupo heterogéneo de perros, la edad de inicio del primer ataque epiléptico no fue un factor de riesgo para problemas de comportamiento. Sin embargo, pueden producirse resultados diferentes utilizando otros parámetros de corte.

La frecuencia de las convulsiones y su influencia en el comportamiento es objeto de una discusión controvertida tanto en medicina humana como veterinaria (23, 29, 33, 34). En el estudio actual no pudimos encontrar una asociación entre la frecuencia de las convulsiones y los cambios de comportamiento.

Se asume una influencia del sexo en el comportamiento en perros con epilepsia (23, 29). Por ejemplo, se informó que los perros castrados eran más agresivos (29). En contraste, Shihab y sus colegas describieron una mayor incidencia de percepción anormal, trastorno de apego y comportamiento apático en perros machos (23). No se pudo encontrar ningún vínculo entre el sexo y los cambios de comportamiento en el estudio actual.

Además, pueden ocurrir cambios transitorios de comportamiento en todos los estados (fase prodrómica, ictus, fase postictal) de un ataque epiléptico (3, 35, 36). Debido a la posible alteración del comportamiento postictal y al hecho de que la LEV se administró como terapia de pulso (n = 45) directamente después de un ataque epiléptico, los cambios de comportamiento transitorios podrían confundirse con efectos secundarios conductuales de la LEV. Por lo tanto, las respuestas de los propietarios se verificaron al final de la encuesta utilizando cuestionarios validados (22, 23). Usando este procedimiento de doble verificación y preguntando sobre cambios a largo plazo, los cambios postictales se descartaron lo mejor posible.

La polifarmacia también puede conducir a cambios de comportamiento (37). Los efectos de la polifarmacia sobre el comportamiento no pudieron detectarse en el estudio actual. Una posible explicación es el pequeño número de perros, que fueron tratados con más de dos FAE (n = 14). Sin embargo, también se deben considerar los efectos secundarios conductuales de otros FAE distintos del LEV. Los efectos secundarios reportados para el fenobarbital son agresión, inquietud e hiperactividad (20, 38-40). La imepitoína también puede causar cambios de comportamiento como hiperactividad y agresión (41-44). Además, también se informa que el bromuro de potasio causa estos dos cambios de comportamiento (10). Además, la gabapentina también puede influir en el comportamiento, como se informó en niños (45).

En el estudio actual, el 11% de los perros eran agresivos y el 5% hiperactivos después del tratamiento con LEV. La incidencia de estos dos factores conductuales es comparable con otros FAE utilizados en medicina veterinaria (20, 38-44). Un estudio en medicina humana realizado por White et al. (14) mostró que 38 de los 553 pacientes se vieron obligados a suspender el LEV debido a los efectos secundarios conductuales. Los factores de riesgo para la interrupción fueron la tasa de ajuste rápido a la dosis máxima, StE y problemas de comportamiento preexistentes (14, 46). En el estudio actual, pudimos confirmar parcialmente estos resultados en un modelo de perro. El 31,8% de los perros con anomalías de comportamiento preexistentes desarrollaron una intensificación de los problemas de comportamiento después del tratamiento con LEV. Comparando a los perros con una intensificación de sus factores de comportamiento en relación con todo el grupo de estudio, el 16,7% de los 84 perros mostraron una intensificación en su comportamiento.

La ansiedad, la depresión y el comportamiento de búsqueda de atención fueron las tres intensificaciones conductuales o cambios de comportamiento negativos más reportados en nuestra población de estudio. En total, el 16,7 % de los perros mostraron un empeoramiento de su comportamiento previo después del tratamiento con LEV. Se encontraron resultados comparables en medicina humana (47).

Hay diversas discusiones sobre la influencia de la dosis de LEV y la aparición de efectos adversos en la medicina humana (14, 16, 48). En medicina veterinaria, Packer et al. (25) describieron que los perros con terapia de pulso LEV mostraron efectos adversos significativamente más que los perros bajo tratamiento de mantenimiento LEV (~ 20 mg / kg TID). Los efectos secundarios más reportados dentro del grupo de tratamiento del pulso fueron ataxia, sedación, polifagia y polidipsia (25). En el estudio actual no se pudo encontrar una asociación clara entre una dosis alta y la aparición de cambios de comportamiento. Sin embargo, dentro del grupo 1, se informa que los perros desarrollan cambios de comportamiento más obvios en comparación con el tratamiento inicial con LEV después de un aumento en la dosis de LEV. Estas observaciones indican que se debe evitar un aumento en la dosis en casos de efectos conductuales adversos negativos o una intensificación de los problemas de comportamiento previos después de la terapia inicial.

Las intensificaciones de comportamiento o cambios negativos de comportamiento se hicieron notables en 19 de los 28 perros dentro de las primeras 2 semanas después del tratamiento con LEV. El análisis estadístico reveló significación para la aparición de cambios de comportamiento negativos dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento con LEV. Este resultado está respaldado por la investigación en medicina humana (48), los efectos secundarios ocurrieron especialmente dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento (48).

Las intensificaciones en el comportamiento, así como los cambios negativos de comportamiento después del tratamiento con LEV fueron reversibles en 9 de los 28 perros después de la interrupción de la aplicación de LEV. Se puede suponer que los cambios negativos de comportamiento son en su mayoría reversibles, considerando la investigación en medicina humana (48) y nuestros propios resultados. La cantidad relativamente baja de reversibilidad en el estudio actual se puede explicar por el hecho de que 11 de los 28 perros todavía estaban tratados con LEV en el momento de la evaluación de los datos. Sin embargo, se informó que tres perros tenían cambios de comportamiento irreversibles después del tratamiento con LEV. Un perro fue diagnosticado con StE, lo que podría ser una explicación concluyente. Sin embargo, falta una explicación adecuada para los otros dos perros diagnosticados con EI. El daño cerebral severo debido a las convulsiones, la mala interpretación por parte de los dueños del perro o la droga en sí podrían ser la razón de un cambio irreversible en el comportamiento.

Sin embargo, no solo pueden ocurrir cambios negativos de comportamiento o intensificaciones de factores de comportamiento previos después de la administración de LEV. Lagae et al. (49) reportaron cambios positivos de comportamiento en un estudio con niños epilépticos que recibieron LEV. El veinticinco por ciento de los niños mostraron cambios de comportamiento positivos o un mejor estado de alerta (49). Esto está respaldado por un estudio veterinario (5). Volk y sus colegas informaron que el 57% de los dueños de perros observaron una mayor vivacidad e interactividad de sus perros (5). En el presente estudio, se encontraron resultados comparables. El 17,9% de los perros tuvieron una mejora de su comportamiento después del tratamiento con LEV según lo informado por los propietarios. Un comportamiento más tranquilo, una mayor actividad y más energía fueron los tres cambios de comportamiento positivos más reportados en nuestro estudio. Un comportamiento más tranquilo puede resultar en un estado de ánimo más estable, sin embargo, el efecto sedante de LEV puede haber agregado a este efecto. Curiosamente, solo cinco de los perros para los que se informó un cambio de comportamiento positivo estaban libres de convulsiones. Además, en la población total del estudio, 25 perros estaban libres de convulsiones, lo que indica y confirma aún más que no se pudo detectar ninguna asociación entre la frecuencia de las convulsiones y los cambios de comportamiento en este estudio.

Las limitaciones de este estudio fueron la inclusión de perros con diversas etiologías de convulsiones en un solo grupo. Como los cambios de comportamiento pueden ser una manifestación de la enfermedad asociada con StE, RS e IE, los hallazgos del estudio podrían haber sido influenciados por la causa subyacente de las convulsiones epilépticas. Sin embargo, esta influencia se minimizó al evaluar el comportamiento de los perros antes y después de la administración de LEV. Además, el cuestionario incluía preguntas estandarizadas validadas sobre el comportamiento de los perros y todas las respuestas se volvieron a verificar con los registros médicos, incluidos los resultados del examen neurológico. Las preguntas fueron validadas originalmente por especialistas en comportamiento (22–24). El estudio se basó en el recuerdo retrospectivo de los propietarios, lo que podría haber llevado a una cierta fuente de sesgo. Sin embargo, hicimos todo lo posible para minimizar el sesgo, p.ej., evaluando la influencia de la frecuencia de las crisis epilépticas, el sexo, la etiología de la epilepsia, la edad de inicio de la primera crisis epiléptica y la polifarmacia en la aparición de cambios de comportamiento después de la aplicación de LEV y mediante varias verificaciones dobles como se describe en el material y los métodos.

En conclusión, los cambios de comportamiento positivos y negativos bajo el tratamiento LEV ocurren en perros.

En total, 43 (51%) de los 84 perros examinados desarrollaron un cambio o una intensificación de su comportamiento después del tratamiento con LEV.

Los problemas de comportamiento preexistentes deben tenerse en cuenta, al decidir sobre el tratamiento LEV y la posible intensificación o cambio en el comportamiento de los perros deben discutirse con los propietarios. Además, se debe evitar un aumento en la dosis en casos de efectos conductuales negativos o una intensificación de los problemas de comportamiento previos después de la terapia inicial, ya que podrían ocurrir cambios adicionales. En el estudio actual, los cambios negativos de comportamiento aparecieron principalmente dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento. Sin embargo, los cambios pueden ser reversibles y rara vez se observaron cambios graves de comportamiento negativo que conducen a la interrupción del fármaco. Además, la mejora de los factores de comportamiento también es posible y puede ser favorable para los perros tratados.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos generados para este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

Declaración ética

El estudio se realizó de acuerdo con la Ley alemana de bienestar animal dentro de la ley de bienestar animal, siguiendo las pautas éticas de la Universidad de Medicina Veterinaria de Hannover (aprobación de la comisión de tesis).

Contribuciones del autor

AT y JE fueron responsables de la concepción del estudio. La adquisición de datos fue realizada por JN, FR, EH y JE. El análisis estadístico, el análisis de datos y la redacción de manuscritos fueron realizados por JE. KR proporcionó asesoramiento estadístico. AT supervisó la recolección de datos y la edición de manuscritos.

Financiación

Este manuscrito fue apoyado financieramente por la Universidad de Medicina Veterinaria, Hannover, para Open Access Publishing.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Reconocimientos

La ayuda de Andreas Köppen en cuestiones técnicas fue muy apreciada por los autores. Los autores desean agradecer a todos los propietarios y sus perros que participan en el estudio. JE desea agradecer a todo el equipo de estudio por el gran apoyo en la finalización de esta disertación.

Material complementario

El material complementario para este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2020.00169/full#supplementary-material

Abreviaturas

LEV: Levetiracetam; FAE: fármaco antiepiléptico; StE: epilepsia estructural; EI: epilepsia idiopática; RS: convulsiones reactivas; BID, dos veces al día; TID, tres veces al día; NIVEL 1, 2, 3, nivel de confianza para el diagnóstico de EI; QID, cuatro veces al día.

Referencias