Introducción

Existe una creciente conciencia de que los aspectos de la vida temprana en cachorros y gatitos, especialmente la nutrición durante la gestación y el crecimiento temprano, afectan el riesgo de mortalidad neonatal (1-3) y el desarrollo de enfermedades crónicas en la edad adulta (4, 5). En muchas especies de mamíferos, las experiencias tempranas de la vida y de los padres se han investigado como posibles contribuyentes a los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad (DOHaD). El concepto de DOHaD abarca las observaciones de que las exposiciones ambientales durante el desarrollo pueden impulsar cambios epigenéticos que modifican o «programan» la expresión de genes, afectando el desarrollo estructural y funcional, con riesgos rápidos o tardíos para la salud. En los seres humanos, los primeros 1.000 días de vida, que se aproximan a la gestación más 2 años postnatales, se han identificado como un período crítico en el que la programación del desarrollo sienta las bases para un neurodesarrollo, crecimiento y salud óptimos (6). Gran parte de lo que se sabe sobre DOHaD y el epigenoma se deriva de modelos animales de laboratorio (7), pero el conocimiento experimental también se ha acumulado para rumiantes, cerdos e incluso caballos (7-9).

En perros y gatos, la mayoría de las investigaciones sobre la etiología de las afecciones crónicas de la edad adulta se han centrado en los predictores ambientales adultos y los factores de riesgo, sin investigar si estos tienen orígenes en el desarrollo. Las búsquedas bibliográficas en PubMED (31 de julio de 2022) con la amplia cadena de búsqueda (epigenética O «programación del desarrollo» O DOHaD O «orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad»), combinada con «Perros» o «Gatos» como encabezados de temas médicos, recuperaron 218 artículos. Después de seleccionar los títulos y resúmenes para determinar su relevancia, permanecieron 51 artículos relacionados con perros y 6 relacionados con gatos; Los temas de interés más evidentes fueron las modificaciones epigenéticas en células cancerosas [32 artículos (56%)] y los aspectos epigenéticos del fenotipo de la raza. En general, ha habido una consideración inadecuada en perros y gatos de la medida en que el medio ambiente, durante las diferentes etapas de crecimiento y maduración, puede influir en la aparición posterior de condiciones adultas y rasgos de comportamiento, incluso si estos factores ambientales son cronológicamente distantes. La investigación en carnívoros domésticos ha sido dirigida principalmente por expertos en campos especializados de la medicina veterinaria, incluyendo nutrición, reproducción, microbiología gastrointestinal y comportamiento, con una escasez de experiencia en DOHaD que cruza las disciplinas relevantes.^®

Esta revisión proporciona una visión general de los principales factores de riesgo ambientales en cachorros y gatitos que pueden afectar la aparición de obesidad, enteropatía crónica (CE) y problemas de comportamiento en la edad adulta. Estos trastornos crónicos son comunes en los carnívoros domésticos, difíciles de tratar y tienen importantes efectos nocivos sobre la salud, la calidad de vida y potencialmente la longevidad (10-12). El comportamiento difícil puede conducir a una ruptura en el vínculo humano-animal, y puede resultar en abuso, renuncia o eutanasia de mascotas (13-15). Es posible que algunas de las variables modificables exploradas puedan representar riesgos continuos que comienzan o se hacen evidentes en la vida temprana, y algunas pueden ser manifestaciones de DOHaD, con cambios en el epigenoma en períodos de plasticidad del desarrollo. También existe la posibilidad de que las exposiciones desenmascaren los efectos de DOHaD. Las prioridades de investigación sugeridas se discuten para cada condición, basadas en la investigación existente en cachorros y gatitos, los factores en perros y gatos adultos que se sabe que están asociados con la condición y se hipotetiza que se establecen durante la vida temprana, y en el conocimiento de la programación del desarrollo en otras especies. Se proponen estrategias de investigación para aumentar nuestra comprensión del impacto a largo plazo del entorno temprano y los eventos de la vida de perros y gatos. Tales estrategias deben incluir estudios para determinar el papel de DOHaD como se ha hecho para otras especies. Estos estudios podrían permitir en última instancia la generación de directrices para informar la prevención de enfermedades desde la preconcepción. Esto no solo es importante para el bienestar animal, sino que debe considerarse en el contexto económico y social más amplio de la propiedad de perros y gatos.

Sobre la base de la evidencia en perros y gatos, humanos y animales de laboratorio, proponemos una línea de tiempo de exposiciones clave e hitos del desarrollo en cachorros y gatitos que dan forma y definen la «vida temprana». La vida temprana en esta revisión no pretende relacionarse con una edad cronológica fija o necesariamente con el mismo período de desarrollo considerado clásicamente en los estudios DOHaD en otras especies. Se utiliza para describir los períodos anteriores a la edad adulta en los que la maduración fisiológica y psicológica de los cachorros y gatitos puede verse afectada para bien o para mal, o surgen factores de riesgo modificables para enfermedades crónicas posteriores. Esto tiene como objetivo ayudar a enmarcar futuras investigaciones y alentar a los criadores, propietarios y veterinarios a adoptar un enfoque holístico, integrado y proactivo para promover la salud a largo plazo de las mascotas (10-12).

El contexto para la investigación sobre el desarrollo temprano de perros y gatos

Social

Los perros y gatos son apreciados como miembros de la familia en muchos hogares, lo que hace que su salud a largo plazo sea una alta prioridad para los propietarios. Los beneficios sociales de la propiedad de perros y gatos incluyen la promoción de la salud y el bienestar humanos (16, 17); Los perros también trabajan en una amplia variedad de roles de servicio. Si bien estos factores, combinados con una preocupación general por el bienestar animal, proporcionan una justificación para avanzar en nuestra comprensión de los factores de riesgo de enfermedades crónicas en los primeros años de vida, también significan que la aceptación de la investigación invasiva en estas especies es limitada; es probable que esta sea una de las razones del avance relativamente lento del conocimiento DOHaD en perros y gatos.

Con respecto a los estudios observacionales a gran escala, la dispersión de la población de mascotas hace que el estudio de las conexiones entre las exposiciones tempranas y tardías y los eventos sea particularmente difícil. No existe una red coherente de las partes relevantes a lo largo de la vida de una mascota. Por ejemplo, cada perro o gato individual puede tener un criador diferente que es responsable de su prenatal y los primeros 2-3 meses postnatales de vida, y cada mascota puede ser alojada posteriormente con un dueño diferente, que a su vez puede tener un veterinario diferente.

Económico

El tamaño de la población de mascotas y la importancia económica directa de las mascotas son medidas tangibles que ayudan a contextualizar la importancia de buscar vías para la medicina preventiva. Se estima que hay 92,9 millones de perros en Europa (25% de los hogares; datos de 2021) (18), y 83,7-88,9 millones en los Estados Unidos (45% de los hogares; datos de 2020) (19). La población total de gatos se estima en más de 113,6 millones en Europa (26 % de los hogares; datos de 2021) (18) y de 60,2 a 61,9 millones en los Estados Unidos (26 % de los hogares; datos de 2020) (19). Las ventas de productos alimenticios para mascotas ascendieron a 27 2 millones EUR en Europa en 2021 (18). En los Estados Unidos en 2021, las ventas de mercado fueron de $ 50.0 mil millones para alimentos y golosinas para mascotas, $ 34.3 mil millones para atención veterinaria y ventas de productos, y $ 9.5 mil millones para otros servicios fuera de la atención veterinaria, como alojamiento, aseo y seguro (20).

Biológico

Raza

La gran variabilidad fenotípica dentro de las especies caninas, y en menor medida las especies felinas, contribuye a la complejidad de la investigación en animales de compañía. La especie canina exhibe las más amplias diferencias morfológicas y de peso entre las razas de todas las especies de mamíferos terrestres. Más de 350 razas de perros están reconocidas por la Federación Cinológica Internacional (21). Los pesos adultos van desde 1 kg, para un Chihuahua, hasta más de 100 kg, para un Mastín Inglés. Además, muchos perros de compañía (hasta el 40% en el Reino Unido) son una mezcla de razas (22). La edad a la que se alcanza el peso corporal adulto se correlaciona con el tamaño de la raza del perro, que varía de ~ 9 a 10 meses para razas de juguete, pequeñas y medianas, a 11-15 meses para razas grandes y gigantes (23). La diversidad de tamaño es menos pronunciada en la población de gatos, en la que se reconocen 45 razas (24) y solo el 5-15% de los gatos tienen pedigrí (25). Los pesos de los gatos adultos varían de ~ 2 kg para un Munchkin a 10 kg para un Maine Coon (25).

Biología reproductiva

La comprensión de los factores de riesgo de la vida temprana para las enfermedades de los adultos y el potencial para la programación del desarrollo requiere un conocimiento de la biología específica de la especie de la concepción y el desarrollo fetal y neonatal (resumido para perros y gatos en la Figura Suplementaria 1, Tablas Suplementarias 1, 2). Esto permite que el momento de las exposiciones ambientales esté relacionado con la diferenciación de los tipos de células y el desarrollo de tejidos y órganos específicos. El desarrollo embrionario y fetal general es similar entre perros y gatos (26) con la excepción de la maduración de los ovocitos y la ovulación. La ovulación en los gatos es típicamente inducida por el coito (26), aunque la ovulación espontánea parece ser más que anecdótica (27). Los ovocitos se liberan en metafase II, por lo que la fertilización puede ocurrir tan pronto como llegan al oviducto (28). En perros, hay ovulación espontánea de ovocitos inmaduros en la profase I. La meiosis ovocitaria se reanuda después de ~ 48 h en el oviducto, y la fertilización ocurre a partir de 90 h después de la ovulación (28, 29). Otra diferencia en los perros es que los folículos se someten a luteinización preovulatoria, por lo que las concentraciones séricas de progesterona ya son altas en la ovulación (28, 29).

Hitos de los primeros años de vida

Los perros y los gatos comparten muchos hitos biológicos importantes con otras especies, pero el momento y los detalles biológicos difieren. Estos hitos incluyen eventos embrionarios y fetales (Figura suplementaria 1; Tablas suplementarias 1, 2), supervivencia neonatal, transición a alimentos sólidos y castración. Los períodos de desarrollo y maduración de órganos y órganos/sistemas en los que los factores externos pueden modificar su trayectoria de desarrollo son numerosos. Estos períodos críticos representan diferentes ventanas de oportunidad para promover un desarrollo beneficioso para la salud a largo plazo.

Exposiciones y eventos ambientales de la vida temprana como factores de riesgo para trastornos seleccionados en perros y gatos adultos

Obesidad en perros y gatos

Como afirma Kopelman (2000), «la obesidad puede definirse como una enfermedad en la que el exceso de grasa corporal se ha acumulado de tal manera que la salud puede verse afectada negativamente» (30). La obesidad se define como una enfermedad crónica recurrente, que a su vez puede predisponer a otras enfermedades no transmisibles, como la diabetes mellitus, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer en perros y gatos (31). En el campo de la medicina veterinaria, más de 20 organizaciones veterinarias y asociadas nacionales e internacionales apoyan la clasificación de la obesidad como una enfermedad (32), que se considera el problema de salud número uno en los animales de compañía (33).

El sobrepeso y la obesidad tanto en perros como en gatos generalmente se miden determinando la puntuación de condición corporal (BCS), que se correlaciona bien con la masa de tejido adiposo (32-35). Sobre esta base, un estudio de perros en exposiciones familiares de mascotas en el Reino Unido informó que el 65% de los perros adultos tenían sobrepeso u obesidad, y el 9% tenía obesidad (10). En la encuesta de prevalencia de obesidad de 2018 en los Estados Unidos realizada por la Asociación para la Prevención de la Obesidad de las Mascotas (APOP), los veterinarios evaluaron que el 36.9% de los perros tenían sobrepeso y el 18.9% tenían obesidad (36). La obesidad y/o el sobrepeso en perros se asocian con muchas comorbilidades, deficiencias funcionales (37-43), una vida útil más corta (44) y una peor calidad de vida (45) (Figura 1). En la encuesta APOP 2018 para gatos, la prevalencia de sobrepeso y obesidad fue del 26 y 34%, respectivamente. La prevalencia de sobrepeso u obesidad en gatos adultos en las visitas de vacunación en Nueva Zelanda fue del 22 y 3%, respectivamente (50). En cuanto a los perros, el sobrepeso y/o la obesidad en los gatos se asocia con un mayor riesgo de una amplia gama de comorbilidades (46, 51, 52), una esperanza de vida reducida y un mayor riesgo de muerte (obesidad severa solamente) (53, 54), y algunos, pero no todos los datos, sugieren una calidad de vida reducida (55) (Figura 2).

Factores de riesgo de obesidad en los primeros años de vida en perros adultos

Los factores de riesgo para la obesidad se pueden identificar en los primeros años de vida, ya en el período fetal. Por ejemplo, el bajo peso al nacer en Labrador Retrievers se ha asociado con sobrepeso en la edad adulta incluso después de ajustar por edad y estado de castración: el 70% de los perros con peso al nacer por debajo de la mediana tenían sobrepeso como adultos, en comparación con el 47% de los perros con pesos al nacer por encima de la mediana (5). No se encontró asociación entre la obesidad adulta y la tasa de crecimiento entre el nacimiento y el día 2 o entre el día 2 y el día 15. En contraste, en un estudio de hembras de perritos de colonia de Beagle criados en condiciones ambientales controladas, el peso al nacer no se correlacionó con el estado de sobrepeso adulto, pero la tasa de crecimiento rápido desde el nacimiento hasta las 2 semanas fue un predictor de sobrepeso adulto a los 2 años de edad (4). A la edad de 7 meses, BCS discriminó entre perros que tendrían sobrepeso como adultos y aquellos que tendrían un ligero sobrepeso o peso ideal (4). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de peso adulto en su ingesta de energía o gasto de energía en reposo corregido por el peso corporal metabólico a la edad de 4 meses. El equilibrio energético en reposo entre la edad de 7 y 10 meses fue significativamente mayor en los cachorros que tenían sobrepeso en comparación con el peso ideal en la edad adulta. Durante este estudio, los perros fueron alimentados ad libitum (tiempo restringido después del destete) con una dieta formulada para el crecimiento, o para adultos castrados, según corresponda. En un estudio diferente, un análisis retrospectivo de los registros de la práctica veterinaria encontró que los perros que eran obesos a los 3 años de edad (127 razas, 93% castrados) tenían un crecimiento más rápido en el peso corporal entre las 12 y 60 semanas de edad que el modelado en perros sanos en condición corporal ideal (59).

La castración es común para perros y gatos y a menudo se realiza antes de la pubertad mientras aún se están desarrollando. El momento exacto varía entre países, especies y razas, y sigue siendo un tema controvertido. La castración está bien establecida como uno de los factores de riesgo más importantes para la obesidad en adultos (46, 60-65). La castración de la prepubertad o la peripubertad en el contexto de esta revisión se considera una exposición ambiental temprana de relevancia para el riesgo de obesidad, aunque durante las etapas posteriores del desarrollo. El impacto potencial del sexo (60, 66, 67) y la edad de castración sobre los efectos de la castración en la obesidad adulta no están claros porque los hallazgos difieren según el estudio. Un estudio de cohorte prospectivo de Golden Retrievers identificó un riesgo ~ 42% mayor de obesidad en perros castrados entre 6 y 12 meses de edad en comparación con los castrados a los > 1 año de edad, pero no hay diferencia en el riesgo entre la castración a los <6 meses en comparación con 6-12 meses y >1 año (66). Por el contrario, en un estudio retrospectivo de registros veterinarios, la edad de castración (edades ≤ 6 meses, >6 meses a ≤ 1 año y >1 a ≤ 5 años de edad) no se asoció con el riesgo de obesidad (67). Cuando se examinaron los patrones de crecimiento de los perros de compañía de la misma fuente de datos patentada, la castración antes y después de las 37 semanas se asoció con ligeros cambios hacia arriba o hacia abajo en la trayectoria de crecimiento, respectivamente; Sin embargo, estos cambios fueron pequeños, lo que sugiere un impacto general limitado en el aumento de peso y, por lo tanto, en la obesidad futura (68). Las diferencias en el diseño del estudio y las razas de perros podrían explicar las aparentes inconsistencias entre estos estudios. De hecho, se informó que las interacciones entre el tamaño de la raza, la edad de castración y el número de visitas veterinarias por año afectan el riesgo de sobrepeso (67).

Los cambios hormonales resultantes de la castración podrían tener un efecto directo sobre el riesgo de obesidad. Los perros castrados tienen menores requerimientos de energía metabolizable que los perros sexualmente intactos (69, 70), y la castración puede aumentar el apetito indiscriminado (71). La evidencia sugiere que la castración también podría desenmascarar o aumentar los efectos de las exposiciones ambientales en el animal más joven. Los aumentos en el peso corporal de las perras Beagle después de la castración entre las edades de 7 y 10 meses fueron mayores en los perros identificados retrospectivamente como en riesgo de obesidad adulta al tener una tasa de crecimiento neonatal más alta que sus contemporáneos de un peso corporal adulto ideal (4). El crecimiento de Labrador Retrievers entre 2 y 21 días de vida se asoció con riesgo de obesidad en la edad adulta, pero solo en perros castrados (72).

Factores de riesgo de obesidad en los primeros años de vida en gatos adultos

En los seres humanos, la lactancia materna tiene un efecto protector contra la obesidad infantil en comparación con la alimentación con leche de fórmula (73), que podría estar asociada en parte con la presencia de leptina en la leche materna. La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que inhibe la ingesta de alimentos y modula el metabolismo de la glucosa; La principal fuente de neonatos puede ser la leche materna (74). En un pequeño estudio en gatos, las probabilidades de sobrepeso en la edad adulta fueron 3 veces menores en gatitos amamantados durante >6 semanas en comparación con <6 semanas, y hubo una predisposición al sobrepeso con una duración de lactancia de 11 semanas o menos (75). Los investigadores plantearon la hipótesis de que un corto período de succión podría conducir a perturbaciones en el desarrollo de mecanismos de control para la acumulación de grasa y la composición corporal a través de la reducción de la ingesta de leptina. Una tasa de crecimiento rápida en los gatos es un factor de riesgo clave para la obesidad. Una comparación de gatos de colonia alimentados ad libitum que tenían sobrepeso con aquellos de peso ideal en una mediana de 8,5 años de edad, mostró una asociación significativa entre la tasa de crecimiento entre 3 y 12 meses y el estado de sobrepeso posterior (76). En un estudio diferente que modeló el crecimiento de gatos de colonia alimentados ad libitum desde el destete, la tasa de crecimiento temprano indicada por el peso a las 15 semanas de edad fue un predictor significativo de sobrepeso a los 9 años (77). Las hipótesis para explicar estas asociaciones incluyen factores genéticos, epigenéticos e intrauterinos, además de la actividad física, la calidad de los alimentos, el comportamiento alimentario y el microbioma intestinal (76).

La tasa de crecimiento más rápida, el tamaño más pequeño de la camada, el menor peso al nacer y el sobrepeso materno antes del embarazo se asociaron con una predisposición de los gatitos a tener sobrepeso a los 8 meses de edad en un estudio centrado en factores genéticos y diseñado para reducir el potencial de factores de confusión no genéticos y diferencias epigenéticas (78). A pesar del diseño del estudio, algunos de los hallazgos sugirieron que la programación del desarrollo podría haber desempeñado un papel. Los autores especularon que la epigenética podría ser la base de la correlación negativa débil pero significativa del tamaño de la camada con el sobrepeso a los 8 meses. Además, las diferencias epigenéticas podrían haber contribuido a la observación de que, aunque tanto las madres con sobrepeso frente a las madres delgadas y de peso variable, como el sexo masculino frente al femenino se asociaron con un aumento de peso más rápido de los gatitos, esta relación se volvió estadísticamente significativa para el fenotipo materno más tarde que la diferencia sexual.

Al igual que en los perros, la castración de gatitos machos y hembras es un factor de riesgo para la obesidad adulta (65, 79, 80). Si bien la castración se asocia con un aumento del apetito y la ingesta de alimentos (81-83), también se asocia con menores requisitos de energía de mantenimiento (70, 81, 84). No hay pruebas suficientes en gatos para saber si la edad de castración se asocia con el riesgo de obesidad. Sin embargo, los cambios diferenciales en el apetito se han asociado con la edad de castración; Se observó hiperfagia aguda en gatas castradas a las 31 semanas de edad, pero no en las castradas a las 19 semanas de edad (85). Estos cambios de comportamiento pueden estar asociados con los efectos de la castración en las hormonas relacionadas con el apetito, como la grelina, la leptina, la adiponectina y el péptido-1 similar al glucagón (86). Por ejemplo, en un estudio de gatos machos adultos, las concentraciones séricas de adiponectina disminuyeron rápidamente después de la castración, y dentro de los 7 días, hubo un aumento significativo en la concentración sérica de grelina (83).

Posibles prioridades de investigación

Nutrición

El papel de la nutrición temprana en el desarrollo de la obesidad adulta exige una investigación más extensa y diversa. En cachorros y gatitos y sus padres, la nutrición es relativamente fácil de modificar tanto en la investigación como en entornos del «mundo real», y es probable que tenga múltiples impactos en los factores asociados con la obesidad (87-91). En su forma más simple, la ingesta excesiva crónica de calorías que comienza a una edad temprana da como resultado una acumulación progresiva de grasa corporal que finalmente se manifiesta como obesidad adulta. Sin embargo, una gran cantidad de evidencia en otras especies, incluidos los humanos, muestra que los insultos nutricionales tanto en el útero como en el postnatal pueden programar la obesidad posterior y otros trastornos metabólicos (92, 93). Los modelos de obesidad en especies politócicas demuestran que la mala nutrición materna (cuantitativa y/o cualitativa) puede modular aspectos de la deposición de grasa y la homeostasis energética en la descendencia a través de mecanismos epigenéticos (89, 94, 95). Se cree que las alteraciones en el desarrollo del eje hipotálamo-tejido adiposo de la descendencia son particularmente importantes para los rasgos obesogénicos, que se manifiestan como cambios estructurales, mala programación de la regulación del apetito que favorece las vías orexigénicas, leptina central y resistencia a la insulina, y alteraciones en la inervación noradrenérgica del tejido adiposo (96, 97). Se necesita investigación para determinar si el bajo peso al nacer en cachorros, como factor de riesgo para la obesidad adulta, es un ejemplo de programación fetal de un fenotipo «ahorrativo», por el cual un perfil metabólico establecido para hacer frente a una nutrición inadecuada durante el embarazo, más tarde se convierte en un factor de riesgo para la obesidad en el contexto de una nutrición postnatal abundante. La nutrición paterna en modelos animales de laboratorio también puede programar rasgos obesogénicos en la descendencia (98), pero esto no parece haber sido investigado aún en animales de compañía.

Los rasgos obesogénicos también pueden ser sensibles al entorno nutricional postnatal a medida que el desarrollo de órganos y vías hormonales continúa después del nacimiento en mamíferos (87). La literatura sobre la maduración postnatal de los carnívoros domésticos es limitada y, como en otras especies, el momento depende de los órganos involucrados (Tablas complementarias 1, 2). Por ejemplo, los cambios en la morfología de órganos como la glándula suprarrenal pueden ocurrir durante el primer año (99), la maduración funcional de los procesos digestivos puede no ocurrir hasta los 3 meses (100) y el sistema inmunológico puede no alcanzar todas las características adultas hasta los 12 meses (101). La mielinización del neocórtex continúa aumentando hasta ~ 9 meses después del nacimiento (102). Sin embargo, es razonable plantear la hipótesis de que la plasticidad del desarrollo se concentra en el período de lactancia. Se necesita investigación en perros y gatos para determinar los efectos de la dieta en la madre gestante y lactante sobre la cantidad y calidad del calostro y la leche, y si estos efectos tienen consecuencias para la composición corporal y el metabolismo de la descendencia adulta. La evaluación del impacto de la ingesta de alimentos y las intervenciones nutricionales de los primeros días de vida es particularmente relevante para los cachorros y gatitos de bajo peso al nacer al considerar las intervenciones nutricionales; El rápido crecimiento de recuperación se asocia con un mayor riesgo de obesidad adulta en otras especies (97).

Crecimiento

Tanto en cachorros como en gatitos, las tasas de crecimiento más altas se han asociado con la obesidad adulta (59, 77). No está claro si y cómo los aspectos de la regulación del equilibrio energético durante el crecimiento predisponen a los adultos a ser obesos o de peso ideal. Las disminuciones posprandiales de la grelina acilada, una hormona intestinal orexigénica, se retrasan en las hembras de Beagle de 7 meses de edad ya identificadas como en una trayectoria hacia el sobrepeso adulto, y esto puede promover la ingesta excesiva de alimentos (4). La concentración plasmática basal de leptina se asocia positivamente con la adiposidad, pero no parece ser un predictor temprano de aumento de peso. En humanos; La evidencia sugiere que el papel principal de la leptina es señalar las bajas reservas de grasa corporal en situaciones de balance energético negativo (4, 103). Se necesita investigación en poblaciones de estudio más grandes con diferentes razas y sexos para caracterizar aún más la dinámica del equilibrio energético durante el crecimiento asociado con la obesidad adulta, y para evaluar cualquier papel de la programación del desarrollo y los desencadenantes ambientales. Idealmente, los estudios de crecimiento y obesidad deberían evaluar la composición corporal. Sin embargo, mientras que por razones prácticas BCS se usa más comúnmente para evaluar la adiposidad, las escalas de puntuación solo se han validado adecuadamente en perros y gatos adultos. Los cachorros y gatitos tienen diferentes perfiles de composición corporal y morfologías en comparación con perros y gatos adultos (104-106), lo que hace que el diagnóstico del estado de sobrepeso con escalas BCS diseñadas para adultos sea insatisfactorio. Se podría lograr fácilmente una mayor objetividad y más uniformidad entre los estudios evaluando el crecimiento contra los estándares de tasa de crecimiento ahora disponibles para una amplia gama de diferentes tamaños de razas a partir de las 12 semanas de edad (68, 107). Estos estándares serán valiosos para facilitar la investigación del DOHaD en obesidad mediante la identificación de un crecimiento rápido o lento a una edad temprana, y para la determinación de casos en la composición corporal y los estudios metabólicos.

Microbiota intestinal

Se han observado diferencias en la microbiota intestinal y/o el microbioma de perros y gatos adultos obesos frente a los adultos delgados (108-112) y se han caracterizado cambios en perros y gatos obesos durante los estudios de pérdida de peso impulsados por la dieta (108, 113, 114). Sin embargo, las asociaciones entre la dieta, la microbiota intestinal, las hormonas enteroendocrinas y las alteraciones metabólicas son complejas, con estudios que informan hallazgos contrarios (113, 115, 116). Cuando se evaluaron los efectos de las proporciones de macronutrientes en las dietas alimentadas tanto a las madres como a sus gatitos, la composición de la dieta previa al destete no afectó el perfil de las poblaciones bacterianas en las heces de gatitos a las 8 semanas, pero sí moduló los niveles de expresión de genes en las vías metabólicas y de glucosa en muestras de sangre tomadas a las 18 semanas (117). Los hallazgos se invirtieron para una comparación entre dos dietas posteriores al destete. Lo que no se ha investigado directamente es ninguna asociación entre la microbiota intestinal tal como se está desarrollando en el cachorro y el gatito y la obesidad adulta, y el potencial de la nutrición temprana para influir en esto. La investigación en otras especies sobre programación del desarrollo sugiere que podría ser una vía fructífera de investigación (118, 119).

En ratones, la microbiota intestinal media cambios en la acetilación global de histonas y la metilación del ADN tanto localmente en las células del colon como distalmente en tejidos como el hígado y el tejido adiposo blanco (120). Estos cambios mediados por microbios se han demostrado en especies distintas de perros y gatos durante los primeros años de vida en un momento en que la microbiota intestinal se está desarrollando (121). Los metabolitos microbianos tienen un papel directo en las modificaciones epigenéticas, y la composición de la microbiota intestinal es relevante porque el perfil de los subproductos metabólicos de los componentes de la dieta, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), puede diferir entre las especies bacterianas (120, 122). Factores como la lactancia materna frente a la alimentación con biberón, el estilo de vida, el medio ambiente y la exposición a los antimicrobianos también pueden afectar los rasgos obesogénicos a través de sus efectos sobre la microbiota emergente (123, 124).

Castración

La fuerza de la castración como un factor de riesgo modificable para la obesidad tanto en perros como en gatos exige una mayor comprensión de las interacciones entre las hormonas sexuales y la dieta sobre las hormonas relacionadas con el apetito y los metabolitos sanguíneos (86). El impacto de la castración en diferentes etapas de desarrollo (temprano vs. tardío) debe ser diseccionado para resolver las diferencias entre los estudios y explorar las diferencias de sexo, especie y raza. El impacto de las exposiciones ambientales, como la nutrición y la tasa de crecimiento durante los primeros días/semanas/meses, sobre los efectos de la castración posterior está poco investigado, pero los datos existentes justifican estudios prospectivos longitudinales adicionales (4). Una pregunta que debe abordarse es si la castración desenmascara o potencia los efectos de la programación del desarrollo de cachorros o gatitos.

Interacción de las exposiciones ambientales con susceptibilidades genéticas al sobrepeso y la obesidad

La interacción de los factores de riesgo genéticos con variables modificables en el desarrollo puede aumentar o disminuir la probabilidad de fenotipos particulares. En los seres humanos, los genes enriquecidos o sólo expresados dentro del sistema nervioso central tienen un papel central en la biología de la obesidad (125). El conocimiento de las susceptibilidades genéticas puede ayudar a los investigadores a diseñar estudios sobre programación del desarrollo e interpretar sus resultados.

Las razas de perros como Pug, Beagle, Golden Retriever, English Springer Spaniel, Border Terrier, Labrador Retriever y Cavalier King Charles Spaniel tienen un mayor riesgo de sobrepeso que los perros cruzados (126, 127), mientras que los gatos domésticos de pelo corto tienen un mayor riesgo de obesidad (127). Los genes candidatos para variantes genéticas sospechosas de aumentar el riesgo de obesidad en perros incluyen POMC, FTO, PPARG, MC4R y MC3R, INSIG2, GPR120 (127). Las variantes genéticas pueden estar restringidas a un pequeño número de razas, por ejemplo, una deleción de 14 pares de bases en POMC asociada con la obesidad y la motivación alimentaria encontrada en Labradores y Flat-coated Retrievers (128, 129). Los factores de riesgo genéticos deben ser una consideración en los estudios que investigan el impacto del entorno de la vida temprana en la obesidad. Los estudios de asociación de todo el genoma podrían ayudar a dilucidar los antecedentes genéticos de la obesidad en animales de compañía y existe un valor potencial tanto dentro de la raza como en los enfoques de raza y de raza cruzada a gran escala.

Enteropatía crónica en perros y gatos

La enteropatía crónica es un término general que abarca subgrupos de trastornos intestinales crónicos basados en la respuesta al tratamiento: enteropatía sensible a inmunosupresores [IRE, anteriormente conocida como enfermedad inflamatoria intestinal idiopática (EII)], enteropatía sensible a los alimentos y enteropatía sensible a antibióticos (12). La prevalencia de CE reportada en diferentes estudios varía de 1 a 18% (12). En gatos, la IRE coexiste frecuentemente con el linfoma de células pequeñas (130), que se considera que cae bajo el paraguas de CE en esta especie (131). Aunque la etiología subyacente de cada subtipo de CE no está clara, y puede no ser la misma, son afecciones inflamatorias crónicas, y la patogénesis refleja las interacciones entre la microbiota intestinal y los sistemas inmunes intestinales en el contexto de factores ambientales como la dieta y las susceptibilidades genéticas en algunas razas.

Factores de riesgo de la vida temprana para la enteropatía crónica en perros adultos

Hay muy pocos datos sobre los factores de riesgo de la AE en los primeros años de vida en perros; Sin embargo, estos datos limitados implican una amplia gama de variables que justifican una investigación completa. Los cachorros que históricamente se habían presentado en las etapas agudas de la infección por parvovirus canino a una mediana de 12 semanas de edad, tenían un mayor riesgo de signos gastrointestinales crónicos informados por el propietario en la vida posterior que los perros de control que se presentaron en la clínica veterinaria para un control de rutina o para signos no asociados con parvovirus [odds ratio 5.33 (IC 95%: 2.12–14.87)] (132). Un estudio similar también encontró que la enteritis previa por parvovirus era un factor de riesgo para los signos gastrointestinales persistentes, y entre los perros que se habían recuperado de la infección por parvovirus, los marcadores de gravedad de la enfermedad se asociaron con ese riesgo (133). En otro estudio, los factores de riesgo modificables tempranos para la CE en la edad adulta incluyeron la vacunación de la madre durante el embarazo, el tipo de alimento sólido alimentado a los cachorros durante los primeros 6 meses y la condición corporal del cachorro («delgado» en lugar de «peso normal») (134). Estos resultados deben interpretarse con precaución debido a las limitaciones metodológicas, como los cuestionarios retrospectivos de los propietarios, el sesgo de los participantes y los tipos de dieta amplios que no se controlaron nutricionalmente. En una revisión retrospectiva de los registros veterinarios de un hospital de enseñanza médica en los Estados Unidos, la castración se asoció con un aumento de las probabilidades de EII en machos y especialmente en perras (odds ratios para castrados vs. sexualmente intactos 1.43 y 2.0, respectivamente, p < 0.05 para ambos) (135). Los autores plantearon la hipótesis de que los mismos efectos antiinflamatorios y antioxidantes del estradiol demostrados en modelos murinos podrían proteger contra la EII en perros.

Factores de riesgo de la vida temprana para la enteropatía crónica en gatos adultos

Aunque la enteropatía crónica en gatos está bien descrita en la literatura (131, 136), no se encontraron estudios que hayan investigado factores de riesgo modificables en gatitos.

Posibles prioridades de investigación

La alteración de la microbiota intestinal madura, que podría deberse a la dieta o a los antimicrobianos, se asocia con un mayor riesgo de EII posterior en humanos o colitis experimental en modelos animales (137). La investigación sugiere que las modificaciones epigenéticas subyacen a las interacciones entre la dieta, el sistema inmunológico y la microbiota en el desarrollo de enfermedades crónicas, incluida la EII (121, 138).

Sugerimos que la investigación de cualquier asociación entre la microbiota intestinal en cachorros y gatitos y el desarrollo de CE en la edad adulta debe ser una prioridad de investigación (Figura 3). Existen interrelaciones complejas entre la microbiota intestinal, el metabolismo del huésped, el sistema inmunitario, la inflamación intestinal y la salud o disfunción gastrointestinal (139). ¿Existe una relación entre la microbiota intestinal que se desarrolla en cachorros y gatitos y la que se encuentra en perros y gatos adultos con CE, que difiere de la de adultos sanos? ¿Las perturbaciones en la microbiota intestinal en desarrollo afectan la maduración del sistema inmunológico y la adquisición de tolerancia de manera que predisponen a los cachorros y gatitos a la EC posterior? ¿Los efectos de la disbiosis de la microbiota en el metaboloma intestinal en estas mascotas programan epigenéticamente la susceptibilidad a la EC futura y/o disbiosis? Las piezas del rompecabezas se han caracterizado en cachorros y gatitos (140, 141), y por separado en adultos con CE (139, 142, 143), pero aún no se ha establecido la existencia de un vínculo entre estos.

La disbiosis bacteriana se define como alteraciones en la composición de la microbiota intestinal bacteriana que conducen a cambios funcionales en el transcriptoma microbiano, proteoma o metaboloma, y / o disminución de la diversidad bacteriana (139, 144, 145). Se informa que el 72%-79% de los perros y el 76% de los gatos con CE tienen disbiosis según lo evaluado por los índices de disbiosis (142, 146, 147). La investigación en humanos y modelos animales sugiere que el papel de la disbiosis en la patogénesis de la EII podría ser causal (148, 149). Esto hace que el desarrollo de la microbiota intestinal en cachorros y gatitos, y las perturbaciones de esta, sean de particular interés como un factor de riesgo potencial para la CE.

La posibilidad en perros de transferencia bacteriana intrauterina de la madre al feto es controvertida, pero después del nacimiento, los datos sugieren que la madre siembra las bacterias iniciales y su perfil microbiano individual juega un papel fundamental en la configuración de la microbiota intestinal de su camada (150). La riqueza de especies bacterianas en el intestino neonatal aumenta a partir del día 2 después del nacimiento, y la microbiota intestinal cambia significativamente con la edad durante el período de lactancia y destete (151). Los mayores cambios en la microbiota de cachorros sanos se produjeron entre las 5 y 6 semanas de edad en una investigación (151), aunque las diferencias entre la microbiota de la descendencia y la madre todavía eran evidentes a las 8 semanas en otro estudio (152), y podrían ocurrir pequeños cambios hasta 1 año de edad (153). Al igual que con los cachorros, la microbiota intestinal de los gatitos sanos se desarrolla sustancialmente durante la lactancia y el destete, aunque el perfil adulto podría no alcanzarse completamente en esos períodos (154, 155). En un estudio en gatitos, los cambios en el microbioma todavía eran evidentes a las 18-30 semanas de edad, pero se habían estabilizado a las 30-42 semanas (156). En otro estudio, el microbioma fue relativamente estable en gatitos de 8 a 16 semanas (141, 157). Es evidente que se necesita más investigación longitudinal. Se afirma que es probable que la microbiota establecida en cachorros y gatitos sea generalmente estable durante la vida adulta sana como para los humanos, pero esto debe verificarse (139, 151, 152).

Es probable que la relevancia de las influencias dietéticas en la microbiota intestinal y el microbioma intestinal en cachorros y gatitos para el estado de salud gastrointestinal posterior sea multifactorial. La investigación existente debe ampliarse para investigar la dieta temprana como un riesgo potencial o factor protector para la CE. Por ejemplo, la suplementación pre y probiótica de Gran Danés en la última semana o las últimas 4 semanas de embarazo reduce el riesgo de gastroenteritis neonatal en su descendencia (158). Se plantea la hipótesis de que este efecto protector se transmite a través del vínculo entero-mamario, dado que en otros estudios alimentar a las madres con pro y / o prebióticos mejoró las propiedades inmunes de su calostro (159, 160). Otra hipótesis (no mutuamente excluyente) es que el efecto está mediado por la selección de bacterias promotoras de la salud en la madre que luego colonizan a los recién nacidos.

Las perturbaciones más profundas de la microbiota intestinal son las causadas por el uso de antibióticos. Se plantea la hipótesis de que el uso de antibióticos podría ser un factor de preparación importante en los cachorros para la EC posterior. En los seres humanos, el tratamiento con antibióticos en el primer año postnatal se asocia con un mayor riesgo de desarrollo posterior de EII (161-163). La diarrea aguda es común en los cachorros, y a menudo se trata con antibióticos. Los cambios en la microbiota fecal en perros con diarrea aguda y los grupos bacterianos involucrados no se informan consistentemente que sean los mismos que en la diarrea crónica, aunque la reducción en las concentraciones fecales de AGCC es un hallazgo compartido (139, 145, 164). En un estudio controlado prospectivo, el metronidazol (un tratamiento antibiótico común para la diarrea aguda) alteró significativamente el microbioma fecal y el metaboloma de perros sanos, incluida una disminución en la abundancia de Fusobacterias, que son bacterias productoras de AGCC clave, y la principal bacteria convertidora de ácidos biliares, Clostridium hiranonis, que se asoció con una reducción de los ácidos biliares secundarios (165). Los cambios persistieron en casi la mitad de los perros durante al menos 4 semanas. Los efectos a largo plazo de dicho tratamiento en cachorros que aún establecen una microbiota intestinal normal deben explorarse en estudios sobre programación del desarrollo. Se demostró que un tratamiento antibiótico (20 o 28 días) en gatos de 2 meses de edad con enfermedad del tracto respiratorio superior retrasa la maduración de su microbiota intestinal en comparación con los gatos sanos no tratados (166). La duración de los efectos difirió entre los antibióticos; El impacto de la amoxicilina-clavulanato en el microbioma ocurrió principalmente durante el tratamiento, mientras que el impacto de la doxiciclina se observó de 1 a 3 meses después de la retirada del antibiótico (166). La investigación debe extenderse al uso de antibióticos en perras preñadas; Los datos en humanos y ratones sugieren que este es un factor de riesgo para la enfermedad gastrointestinal en la descendencia (167, 168).

No se sabe si la microbiota intestinal influye en el desarrollo temprano del tracto gastrointestinal y la susceptibilidad a enfermedades crónicas a través de modificaciones epigenéticas en cachorros y gatitos. Sin embargo, los datos de estudios con ratones apuntan a la importancia de la microbiota intestinal en la modulación del desarrollo postnatal del intestino a través de la metilación del ADN de los genes en las células epiteliales intestinales asociadas con la inmunidad, el metabolismo y la regulación vascular (122, 162). Se sabe que los cambios en los metabolitos bacterianos asociados con la CE en perros influyen en otras especies en las modificaciones epigenéticas que afectan las vías inmunes e inflamatorias. Por ejemplo, la disminución de la abundancia fecal de Fusobacterium y Faecalibacterium en perros con CE se asocia con concentraciones fecales reducidas del propionato de AGCC (147, 169). Los ácidos grasos de cadena corta pueden regular las modificaciones epigenéticas al inhibir las histonas desacetilasas (HDAC) y contribuir con los donantes de acetilo para las modificaciones del ADN o las histonas.

Las anomalías o deficiencias en las respuestas inmunes a los antígenos ambientales, junto con las susceptibilidades genéticas, parecen desempeñar un papel central en el desarrollo de la CE en perros (170). La posibilidad de que parte de la inmunopatogénesis en perros con CE tenga orígenes en cambios epigenéticos fue planteada por una investigación de la expresión intestinal reducida de IgA mucosa encontrada en estos perros (171). La hipermetilación del gen para TACI se asoció negativamente con la expresión de IgA mucosa; Los autores plantearon la hipótesis de que tales cambios en el estado de metilación podrían haber sido inducidos por mediadores inflamatorios y la exposición del intestino a una microflora intestinal alterada (171). Por lo tanto, tales mecanismos podrían ser un vínculo entre las exposiciones ambientales durante el desarrollo y el riesgo de EC posterior.

En todas las vías de investigación sugeridas, los períodos de desarrollo de particular interés en cachorros y gatitos incluyen la colonización inicial del intestino neonatal, el destete y la transición de las instalaciones de cría a nuevos propietarios, cuando la diarrea es común, coincidiendo con cambios en la dieta, estrés y exposición a diferentes ambientes microbianos. Es necesario estudiar grandes poblaciones para comprender las variaciones interindividuales en la microbiota; puede que no haya una sola microbiota «normal» y «saludable». Se necesitan estudios sólidos que utilicen dietas nutricionalmente específicas y registren solo la CE diagnosticada por veterinarios. Aquellos que realizan investigaciones en programación del desarrollo deben, por supuesto, considerar las susceptibilidades de la raza y las asociaciones genéticas independientes de la raza con la enfermedad. Las razas de perros susceptibles a la CE incluyen Weimaraner, Rottweiler, Pastor Alemán, Border Collie y Boxer (12, 172).

Problemas de conducta en perros y gatos

Los problemas de comportamiento en perros y gatos son comunes y pueden afectar su bienestar y calidad de vida (173), su relación con los humanos y su idoneidad para el trabajo de asistencia (174). El comportamiento difícil es frecuentemente citado por los propietarios como al menos una de las razones por las que entregan a sus mascotas a los centros de rescate de animales, siendo la razón principal para el 10% de los perros en un estudio canadiense reciente (13), y la única razón para el 27% de los perros y el 19% de los gatos en un estudio estadounidense (14). También pueden llevar a algunos propietarios a buscar la eutanasia electiva para sus mascotas (15). Aunque la naturaleza de los problemas de comportamiento es amplia, como la agresión hacia los humanos y otros animales, la ansiedad por separación y la suciedad en la casa, al menos algunos rasgos de comportamiento adverso perjudiciales para el futuro a largo plazo de los perros y gatos pueden atribuirse a su entorno de vida temprana.

La mayor parte del desarrollo neurológico ocurre durante la vida fetal; Continúa rápidamente en el neonato, pero la formación y maduración de mielina continúa hasta al menos las 36 semanas de edad en perros (175). Las regiones del cerebro se desarrollan a diferentes ritmos a lo largo de la vida temprana, por lo que potencialmente permanecen susceptibles a las exposiciones ambientales (175-177). El desarrollo de rasgos conductuales y cognitivos se puede considerar en diferentes fases: gestación, el período neonatal que incluye alimentación, estimulación neurológica y maternidad en las primeras 3 semanas, socialización temprana de ~ 3 a 12 semanas de edad, socialización tardía de 12 semanas hasta 6 meses, y el período de enriquecimiento, que puede extenderse a 1 año de edad (177, 178). Se cree que las experiencias durante cada período tienen efectos acumulativos sobre la capacidad de entrenamiento, la salud y el rendimiento (177, 178).

Factores de riesgo de los primeros años de vida para problemas de comportamiento en perros adultos

No se identificó ninguna investigación en perros que investigara los efectos del estrés materno o la dieta durante el embarazo en el comportamiento de la descendencia, excepto una mención de que los cachorros de madres desnutridas estaban extremadamente nerviosos además de mostrar anomalías físicas (179).

La mala atención materna y la socialización antes de los 3 meses de edad se han asociado con el miedo en los perros, y la mala atención materna sola también se asoció con una combinación de miedo, sensibilidad al ruido y ansiedad por separación (180). Estos datos se derivaron de una encuesta a los propietarios, pero otros estudios con medidas más objetivas muestran que el nivel de maternidad puede afectar el rendimiento de los perros en las pruebas cognitivas, las respuestas al estrés y el temperamento en la vida posterior. Sin embargo, algunos resultados de la investigación parecen ser contradictorios en cuanto a si una exposición ambiental tiene un efecto positivo o negativo. Por ejemplo, en un estudio prospectivo, los perros guía que habían experimentado una maternidad más intensa tenían habilidades de resolución de problemas más pobres y mostraron niveles más altos de ansiedad a los 14-17 meses de edad, los cuales se asociaron con un riesgo significativamente mayor de fallar el programa de entrenamiento de perros guía (174). En contraste, se demostró un beneficio de mayor cuidado materno en cachorros Beagle machos y hembras; La duración media de la atención materna diaria en sus primeras 3 semanas se correlacionó positivamente con la exploración y la latencia del primer grito, y se correlacionó negativamente con el estrés en las pruebas de aislamiento a las 8 semanas de edad (181). Un estudio con seguimiento a largo plazo encontró que un mayor nivel de cuidado materno de los perros pastores alemanes machos y hembras se asoció con un mayor compromiso físico y social (por ejemplo, recuperación de balón, aceptación positiva del manejo), así como agresión en adultos jóvenes a los 18 meses de edad (182). En resumen, los estímulos en el período de lactancia parecen afectar algunos comportamientos de los perros adultos, pero la dirección de las asociaciones reportadas no siempre es intuitiva o consistente, tal vez reflejando la complejidad de la biología, así como las diferencias entre estudios en las pruebas de comportamiento, edades y razas (181).

En una revisión de siete estudios observacionales en perros originarios de establecimientos de cría comercial de alto volumen y vendidos en línea o a través de tiendas de mascotas, se destacaron los factores de riesgo para problemas conductuales y psicológicos posteriores (183). En el mayor de estos siete estudios, los perros del Reino Unido adquiridos de fuentes como tiendas de mascotas e Internet tenían 1,8 veces más probabilidades de mostrar agresión hacia los humanos que los perros adquiridos directamente de los criadores (183, 184). En todos los estudios, la agresión fue el comportamiento problemático más común asociado con los establecimientos de cría comercial o las granjas de cachorros y las tiendas de mascotas. Aunque no se investigaron los factores causales, las posibles causas discutidas incluyeron estrés en la madre, estimulación neonatal insuficiente o excesiva, destete temprano y separación materna, y aislamiento social entre las 3 y 12 semanas de edad.

Para el período de socialización temprana, el sistema nervioso central se ha desarrollado a una etapa que permite el condicionamiento y el aprendizaje asociado (177). La socialización de los cachorros con congéneres familiares es importante para el desarrollo de la competencia de comunicación, y las interacciones tempranas con congéneres no familiares pueden influir en el riesgo de agresividad en la vida adulta (177, 185). Por ejemplo, se encontró que la restricción del contacto de un cachorro con congéneres en las 8 semanas posteriores a su primera exposición a otros perros en un entorno público estaba asociada con la agresión hacia perros desconocidos cuando tenían entre 1 y 3 años de edad (185). La socialización temprana con humanos es importante para respuestas posteriores al manejo, entrenamiento con correa y pruebas de esfuerzo (186).

Los rasgos conductuales y las habilidades cognitivas no sociales continúan desarrollándose en los cachorros durante los últimos períodos de socialización y enriquecimiento (187-189). En perros de trabajo candidatos jóvenes, las medidas de control inhibitorio, atención y cognición espacial mejoraron entre los 3 y los 12 meses de edad (187). En un segundo estudio longitudinal, el rendimiento de las tareas cognitivas mejoró entre la edad de ~ 9 semanas y 21 meses, y el fenotipo adulto para algunos rasgos podría predecirse a partir de los resultados de las pruebas en la edad de cachorro (188). Sin embargo, se sabe poco sobre exposiciones específicas en estos períodos que podrían influir en el curso del desarrollo del cerebro, y es probable que el contexto ambiental general, la raza y el sexo también desempeñen un papel (189). Los cuestionarios completados por cuidadores adoptivos de cachorros desde ~ 2 meses de edad hasta el inicio del entrenamiento formal de perros guía, mostraron un efecto conductual positivo de crecer en un hogar con otro perro y con criadores de cachorros más experimentados (189). Los cachorros que habían sido atacados o amenazados por un perro desconocido mostraron significativamente más «miedo dirigido al perro» y «agresión dirigida a extraños» a la edad de 12 meses de edad en comparación con los cachorros que no habían experimentado ese trauma y tenían peores resultados de entrenamiento (189). Sin embargo, no se especificó la edad a la que se produjo el trauma.

Un vínculo entre los cambios epigenéticos y el comportamiento social dirigido por humanos en perros se encontró en un estudio (190). La metilación del ADN de la región promotora del gen del receptor de oxitocina (OXTR) se midió mediante pirosecuenciación de bisulfito seguida de PCR específica de metilación en células epiteliales de la boca obtenidas de varios cánidos. Se identificaron cuatro sitios metilados diferencialmente 5′-citosina-fosfato-guanine_3′ (CpG). Posteriormente se estudiaron en una gran población (n = 217) de Border Collies. El estado de metilación del ADN no solo difirió entre mujeres y hombres, sino que también se asoció con su respuesta en una prueba de «enfoque amenazante» de una manera dependiente del sexo. Por ejemplo, una mayor metilación en un sitio específico de CpG en perras tendió a corresponder con una mayor probabilidad de apaciguar el comportamiento en la prueba, mientras que la relación opuesta se encontró en perros machos. Además, los sitios de CpG difirieron en si la metilación del promotor aumenta o disminuye los niveles de expresión de OXTR (190), tanto el estado neutro en sí como la interacción del sexo con el estado neutro no predijeron los niveles de metilación en los tres sitios de CpG investigados. Este estudio destaca la complejidad de las relaciones entre las modificaciones epigenéticas y el comportamiento en perros, y la necesidad de investigar los factores ambientales que influyen en la epigenética del gen OXTR.

Factores de riesgo de los primeros años de vida para problemas de comportamiento en gatos adultos

Hay una escasez de conocimiento sobre el efecto del entorno materno durante el embarazo y los problemas de comportamiento posteriores en la descendencia felina adulta. Sin embargo, un estudio mostró que cuando los gatitos de las madres que habían estado desnutridas durante el embarazo fueron criados en gatos no privados de alimentos, tanto el desarrollo físico como el conductual se retrasaron (179, 191). Los comportamientos afectados incluyeron el tiempo dedicado a jugar y el uso de una bandeja de arena. Además, en la edad adulta los gatos mostraron un marcado comportamiento antisocial y alternancia entre comportamientos dominantes y sumisos. Estas observaciones podrían representar potencialmente el DOHaD clásico en gatos. En otra investigación, la restricción de proteínas de los gatos durante la gestación tardía y la lactancia afectó negativamente los procesos de unión tanto en madres como en gatitos en los primeros 12 días después del nacimiento (192).

Hay un desarrollo neurológico continuo de los gatitos durante los primeros 3 meses postnatales (193). Esto se observa, por ejemplo, en la capacidad cada vez más sofisticada para responder al sonido, el desarrollo de la colocación visual y la coordinación binocular, y los comportamientos macroscópicos durante las interacciones con los hermanos (193). Las experiencias tempranas de la vida de los gatos afectan el comportamiento en la edad adulta (194). Por ejemplo, el manejo humano de los gatitos durante el período sensible para la socialización se ha asociado con un comportamiento más amigable hacia los humanos a la edad de 1 año (195, 196). Se desconoce hasta qué punto la modulación epigenética y/o las diferencias genéticas contribuyen a estas observaciones.

Posibles prioridades de investigación

Sugerimos que la investigación sobre los factores de riesgo para los problemas de comportamiento en perros y gatos debe diversificarse para incluir evaluaciones en el útero y más estudios de influencias ambientales en animales de 6 a 12 meses. Esto no debe ser a expensas de un mayor trabajo en neonatos cuando el desarrollo del cerebro es particularmente plástico. Los estudios neonatales se ven facilitados por la relativa facilidad con la que se puede controlar el medio ambiente para individuos relacionados en la misma camada, aunque esto no permite la distinción entre efectos genéticos y ambientales. Es necesario explorar resultados aparentemente contradictorios para el efecto de la atención materna en las respuestas al estrés, tal vez comparando diferentes desafíos e intensidades de estrés a diferentes edades en animales mantenidos en ambientes estandarizados. Se requieren más estudios a largo plazo para determinar la durabilidad y reversibilidad de los efectos del entorno de la vida temprana en el comportamiento adulto.

Se desconoce hasta qué punto la modulación epigenética impulsa los factores de riesgo de trastornos del comportamiento en perros y gatos. Los pocos datos existentes que vinculan los cambios epigenéticos con el comportamiento del perro (190) resaltan la complejidad de las relaciones involucradas. Los factores ambientales que influyen en la variación epigenética conocida de OXTR son especialmente importantes para explorar. Los polimorfismos en el gen del receptor de dopamina 2 (DRD2) están asociados con el comportamiento temeroso en algunas razas de perros (197), y una variante del haplotipo en este gen se asocia con la separación de la ansiedad en Golden Retrievers (198). Por lo tanto, DRD2 podría ser otro gen de interés para estudiar los cambios epigenéticos que afectan el comportamiento.

Los estudios en otras especies proporcionan una rica fuente de datos de comportamiento del desarrollo y, por lo tanto, hipótesis para perros y gatos. Varios trastornos cognitivos, conductuales y emocionales en los niños se han asociado con el estrés durante el desarrollo (199, 200). El estrés prenatal puede provocar cambios estructurales y funcionales en múltiples regiones del cerebro fetal en desarrollo, incluido el eje hipotálamo-hipófisis (199, 201). La metilación del ADN del gen del receptor de glucocorticoides y OXTR son ejemplos de mecanismos que se cree que vinculan las experiencias infantiles con los trastornos psiquiátricos y el temperamento, respectivamente (202, 203). Las experiencias previas a la concepción de los padres también pueden ser relevantes y pueden afectar las respuestas ansiogénicas de sus hijos y las generaciones posteriores de descendientes (204, 205). Los estudios con roedores destacan la importancia del momento exacto de las exposiciones ambientales y el dimorfismo sexual en las secuelas del desarrollo (206). Las tensiones que pueden afectar el comportamiento de la descendencia incluyen, por ejemplo, el trauma psicológico previo a la concepción de cualquiera de los padres, la dieta materna durante el embarazo, la separación temprana de la descendencia de su madre y los comportamientos de maternidad (201, 205, 207, 208). La evidencia de varias especies también vincula la composición de la microbiota intestinal con el desarrollo neurocognitivo y conductual, construyendo el concepto de un eje microbioma-intestino-cerebro (138, 209, 210).

Estrategias de investigación para comprender los factores de riesgo de la vida temprana para enfermedades crónicas y problemas de comportamiento en perros y gatos, y el papel potencial de la programación del desarrollo

Los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad aún no se han confirmado en las mascotas, pero los ejemplos discutidos sugieren que es probable que la programación del desarrollo sea tan importante como en otras especies. Recomendamos un enfoque multidisciplinario concertado para explorar la programación del desarrollo en perros y gatos y para cerrar las grandes brechas de conocimiento en comparación con otras especies.

La investigación humana y las campañas de información sobre DOHaD se llevan a cabo en el contexto de una ventana crítica de desarrollo específica de la especie. Creemos que la ventana de tiempo crítica general implicada en el desarrollo de perros y gatos se extiende desde la preconcepción hasta el final del crecimiento, comprendiendo cinco períodos: preconcepción, gestación, período de lactancia, precastración o prepubertad del crecimiento temprano, crecimiento posterior a la castración o post pubertad hasta el tamaño adulto (Figura 4). Dentro de esta ventana, habrá diferentes períodos críticos y, a veces, superpuestos para diferentes aspectos de la salud y la enfermedad de acuerdo con la plasticidad del desarrollo de los tejidos relevantes. El límite de edad superior de esta «ventana» dependerá de la especie y la raza. Las variables de particular interés para la investigación de DOHaD en perros y gatos, tanto individualmente como en combinación, incluyen el entorno materno y neonatal, la nutrición y el aumento de peso asociado y / o la tasa de crecimiento, la microbiota intestinal, el estrés al destete y la castración (Figura 4). El trabajo en otras especies destaca la necesidad de estudios para considerar el período periconcepcional (211), el momento exacto de la exposición ambiental, las diferencias en la programación entre los sexos (212-214), el papel de la placenta (215), las influencias paternas en el epigenoma de la descendencia, la raza y la variación genética (216-218).

Es fundamental que toda la comunidad de investigación científica pueda acceder a grandes conjuntos de datos que abarquen datos de alta calidad de «toda la vida» y biobancos de muestras de tejido para explorar el impacto a largo plazo de las exposiciones en los primeros años de vida. Las colonias de investigación de gatos y perros con programas internos de cría son útiles para abordar el efecto de las intervenciones individuales, pero son poco comunes y no reflejan la situación de las mascotas domésticas, que están expuestas a muchos factores ambientales no controlados e interactivos. El análisis de grandes cohortes observacionales prospectivas de animales de propiedad privada, que tal vez abarquen hasta 15 años para abarcar toda la vida, puede identificar efectos de la programación que son pequeños en el individuo y muy variables entre individuos. Un desafío particular que debe abordarse es obtener datos longitudinales para un perro o gato que siga a ambos padres en el período previo a la concepción y se extienda a través de la gestación y la vida neonatal hasta la edad adulta y el final de la vida. Esto podría necesitar datos de dos criadores (uno para el padre y otro para la madre), al menos un propietario y probablemente al menos tres veterinarios (uno para el padre, un cuidador y otro para el cachorro o gatito). Estas partes interesadas deben comprometerse con las posibles implicaciones de amplio alcance y a largo plazo de DOHaD y las muchas oportunidades posibles de intervención. Las instituciones que crían y entrenan perros para funciones de servicio, y posteriormente monitorean su progreso, por ejemplo, perros guía, pueden proporcionar oportunidades de colaboración para los investigadores.

Aunque hay estudios longitudinales grandes, prospectivos y observacionales en curso, estos se dirigen principalmente a los perros después de que hayan abandonado el criador, por lo que carecerán de datos de los primeros 2 meses después del nacimiento. Por ejemplo, el proyecto Generation Pup operado por Dogs Trust en el Reino Unido se inició en 2016 para utilizar datos veterinarios y de propietarios de hasta 10,000 perros para identificar factores de riesgo modificables durante el desarrollo que afectan la salud y el bienestar de los adultos (219). La investigación investigará las relaciones entre el genotipo, el medio ambiente y los resultados de salud y comportamiento en diferentes etapas de la vida. También hay estudios de cohorte longitudinales específicos de la raza, como el Golden Retriever Lifetime Study dirigido por la Morris Animal Foundation en los Estados Unidos, que está recopilando datos sobre el estilo de vida, el medio ambiente, el comportamiento y la salud de 3,000 perros reclutados entre 2012 y 2015, incluidas muestras biológicas anuales (66, 220, 221). El proyecto epidemiológico Dogslife en curso (Universidad de Edimburgo, Universidad de Manchester, Universidad de Liverpool y el Kennel Club) recluta Labradores Retrievers de pedigrí del Reino Unido nacidos después de enero de 2010 (n = 6.084 perros en diciembre de 2015) (222, 223). Los propietarios completan cuestionarios cada mes durante el primer año de vida de su perro y cada 3 meses a partir de entonces (222, 223). En los Estados Unidos, el Proyecto de Envejecimiento Canino en curso (Universidad de Washington y Universidad de Texas A&M) ha reclutado a decenas de miles de perros de compañía para explorar aspectos de la «duración de la salud», es decir, el período de vida pasado libre de enfermedades (224). La cohorte de la Escuela Noruega de Ciencias Veterinarias establecida para investigar la enfermedad esquelética en cuatro razas de perros grandes (n = 700 cachorros reclutados 1998-2001), es notable como un ejemplo de una cohorte longitudinal en la que se reclutaron camadas de perros desde el momento del apareamiento de la madre, y se obtuvieron datos de criadores, propietarios y veterinarios (225, 226).

Los registros longitudinales de gatos y los estudios de cohortes parecen ser escasos. El histórico Estudio de Gatos de Bristol dirigido por la Universidad de Bristol es el primer estudio de cohorte de nacimiento reportado de gatitos (227). Los gatos se registraron entre las edades de 8 y 16 semanas, y los propietarios completan cuestionarios a intervalos establecidos. Los análisis reportados hasta la fecha incluyen la prevalencia y los factores de riesgo para la obesidad, y los signos del tracto urinario inferior informados por el propietario (228-230). El Registro de Fenotipo de Gato e Información de Salud en los Estados Unidos (UC Davis Veterinary Medicine) recolecta muestras de ADN de gatos sanos y enfermos con seguimiento a largo plazo cuando es posible (231).

Los datos sobre los mecanismos epigenéticos que vinculan las experiencias de la vida temprana con los trastornos de la edad adulta en perros y gatos son escasos; Son necesarios para ayudar a confirmar y comprender la programación del desarrollo, y desentrañar los efectos de los antecedentes genéticos. Los métodos para perfilar la metilación del ADN de todo el genoma están bien establecidos, y se puede lograr mucho antes de intentar identificar los genes específicos responsables de un fenotipo determinado epigenéticamente (232, 233). También deben estudiarse mecanismos epigenéticos distintos de la metilación del ADN, como las modificaciones de histonas, incluidas, entre otras, la metilación y la acetilación, y el ARN no codificante que puede regular la expresión génica durante la diferenciación y el desarrollo celular (234). Recientemente se ha establecido un repositorio disponible públicamente de datos epigenómicos caninos (BarkBase), que comprende los resultados de la secuenciación del ARN y los ensayos que determinan la accesibilidad de la cromatina en todo el genoma (235). La base de datos incluye 27 tejidos adultos diferentes y cinco tipos de tejidos fetales en cuatro puntos de tiempo embrionarios. El Royal Veterinary College ha instituido el Banco de Cerebros de Animales de Compañía, una colección estandarizada de tejido cerebral y otras muestras biológicas de perros y gatos sacrificados con afecciones neurológicas, junto con controles apropiados. Aunque tales bancos de tejidos podrían usarse para investigar cambios en el epigenoma, incluidos los asociados con la enfermedad, sin datos correspondientes sobre los aspectos ambientales del embarazo y la vida temprana, no proporcionarán evidencia de programación del desarrollo.

El efecto de las experiencias de la vida temprana y la programación del desarrollo en al menos algunas características fisiológicas se verá afectado por las diferencias genotípicas entre las muchas razas y razas mixtas. Dirigir la investigación a razas específicas sobre la base de su propensión a desarrollar la enfermedad o el comportamiento de interés puede ser ventajoso, por ejemplo, el Labrador Retriever para la obesidad.

Hay menos razas de gatos con las que lidiar en la investigación de DOHaD, pero en general las brechas de conocimiento son mayores que en los perros. Parece haber menos datos de campo longitudinales en gatos en comparación con perros, y probablemente haya menos conciencia pública sobre el impacto potencial de la programación del desarrollo en las enfermedades crónicas.

Observaciones finales

Existe evidencia directa de factores de riesgo en los primeros años de vida asociados con la obesidad y los problemas de comportamiento en perros y gatos, y en mucha menor medida la CE en perros. Sin embargo, se necesita una investigación prospectiva multidisciplinaria a largo plazo para confirmar DOHaD en estas especies. Los datos extensos de otras especies proporcionan una base científica para ayudar a priorizar los eventos y exposiciones de la vida temprana para la investigación. La diversidad de razas de perros y gatos, el manejo de la cría y los estilos de vida agrega complejidad a dicha investigación. Se cree que los criadores, propietarios y veterinarios tienen una ventana crítica de oportunidad en una o más de las etapas de la vida desde la preconcepción hasta el final de la fase de crecimiento del perro o gato en la que promover una programación beneficiosa para la salud a largo plazo. La apreciación por parte de cada uno de estos grupos de la ventana general de desarrollo también puede ayudar a fomentar la responsabilidad compartida, la transparencia y el intercambio de información.

Los perros y los gatos se consideran miembros de la familia y, sin embargo, la medicina veterinaria lucha para tratar afecciones comunes que afectan negativamente la calidad de vida de las mascotas, el vínculo especial propietario-mascota y los beneficios para la salud que las mascotas pueden aportar a las personas y a la sociedad. La medicina preventiva y las prácticas de cría desde la preconcepción en adelante deben tener una mayor prioridad y ser impulsadas por una mejor comprensión de la programación del desarrollo a nivel de la población.

Contribuciones del autor

VG, SC, GE, OF, AG, JS, CV, PC-P y FP contribuyeron sustancialmente a la concepción del artículo y a la interpretación de los datos presentados. Todos los autores críticos revisaron el manuscrito por su contenido intelectual importante. Los autores asumen toda la responsabilidad por el contenido científico del artículo y todos han aprobado la versión presentada.

Financiación

SC, GE, AG, JS, CV y PC-P recibieron estipendios de Royal Canin por su participación en una reunión de la Junta Asesora sobre Programación del Desarrollo (4 y 7 de diciembre de 2020). El apoyo editorial fue proporcionado por Susanna Ryan y financiado por Royal Canin SAS.

Conflicto de intereses

FP y VG son empleados de Royal Canin SAS. SC es un agente del gobierno francés y jefe de NeoCare ENVT, una unidad pública de investigación. La Unidad NeoCare fue parcialmente financiada por la División de Investigación Royal Canin de 2012 a 2021. Como tal, SC ha presentado resultados de investigación y recomendaciones clínicas en conferencias patrocinadas por Royal Canin. GE proporciona asesoramiento clínico veterinario al Waltham Petcare Science Institute, Waltham-on-the-Wolds, Leicestershire, Reino Unido. OF es un empleado de Wisdom Panel (Kinship), una compañía de cuidado de mascotas de Mars. AG es un empleado de la Universidad de Liverpool, pero su puesto cuenta con el apoyo financiero de Royal Canin, ha recibido una remuneración financiera por proporcionar material educativo, hablar en conferencias y trabajos de consultoría de Royal Canin, y también es miembro del Grupo Asesor Científico de Perros Guía. JS es un empleado del Laboratorio Gastrointestinal de la Universidad de Texas A&M, que ofrece pruebas de diagnóstico en base a una tarifa por servicio, y ha recibido honorarios de oradores y honorarios de consultoría de Royal Canin SAS, Nestlé Purina Petcare, ExeGI Pharma, Nutramax Laboratories y Hill’s Pet Nutrition. CV ha realizado trabajos de consultoría para una variedad de compañías de alimentos para mascotas (Nestlé Purina PetCare, Royal Canin, Mars Pet Care y Dechra Specific), ha participado como investigador en ensayos clínicos patrocinados por Royal Canin y Affinity Pet Care, desarrolla materiales educativos para Morris Institute, forma parte del Consejo Asesor Científico de FEDIAF y es miembro del Comité Global de Nutrición de WSAVA, y participa como orador o asistente en eventos de educación continua patrocinados u organizados por Royal Canin, Nestlé Purina PetCare y Hill’s Pet Nutrition.

El autor restante declara que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

El revisor AW declaró una afiliación compartida con el autor GE al editor de manejo en el momento de la revisión.

Nota del editor

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Material complementario

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Referencias