Mycobacterium avium subesp. paratuberculosis (Map) causa la paratuberculosis (PTB), una enteritis granulomatosa en rumiantes que ejerce un alto impacto económico en la industria láctea a nivel mundial. Las vacunas actuales han demostrado ser rentables contra Map y en algunos casos confieren efectos beneficiosos no específicos contra otros patógenos, lo que sugiere la existencia de inmunidad entrenada. Aunque la infección por Map se transmite principalmente por vía fecal-oral, la vacunación oral no se ha estudiado en profundidad. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue comparar la vía oral con un conjunto de vacunas micobacterianas y no micobacterianas con una vacuna disponible comercialmente administrada por vía subcutánea. Los efectos del entrenamiento sobre los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y la protección in vivo homóloga y heteróloga contra Map se investigaron en el modelo de infección en conejos.IL4 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Además, la fagocitosis periférica de PMN contra Map se mejoró con la vacunación y la liberación de trampas extracelulares contra Map y patógenos no relacionados se modificó tanto con vacunación como con Map-desafío, lo que indica inmunidad entrenada. Finalmente, las PBMC de animales vacunados estimulados in vitro con antígenos Map mostraron un perfil de citocinas de activación innata rápida. En conclusión, nuestros datos muestran que la vacunación oral contra la PTB puede estimular la actividad de los neutrófilos y las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas que se correlacionan con la protección.