Introducción

La tos es un reflejo vital que sirve como mecanismo de defensa para limpiar las vías respiratorias de material extraño, mejorar la escalera mecánica mucociliar y proteger las vías respiratorias contra la aspiración inadvertida de material de la cavidad oral (1). En la práctica veterinaria, la tos es un signo clínico importante que indica un proceso de enfermedad subyacente. A pesar de su obvia función protectora, la tos crónica e improductiva puede provocar daños en la mucosa de las vías respiratorias y otros compromisos respiratorios, así como molestias en el paciente y reducción de la calidad de vida (2). Hay varias maneras de categorizar la tos, pero quizás las formas más útiles clínicamente incluyen determinar el período de tiempo (agudo o crónico) y si la tos se debe a una enfermedad respiratoria o cardíaca. Si la tos está relacionada con una enfermedad respiratoria, es necesario determinar la localización anatómica dentro del tracto respiratorio afectado (por ejemplo, tracto respiratorio superior o inferior, cavidad pleural o parénquima pulmonar) (3). Dependiendo de la etiología y el tipo de tos, el tratamiento puede o no estar indicado. El tratamiento del problema subyacente en lugar de la supresión de la tos es la estrategia más efectiva para tratar la tos aguda. Cuando no se identifica una causa subyacente o no se puede eliminar o la duración de la tos es superior a 2 meses, los antitusivos están indicados para controlar la tos y restaurar una calidad de vida aceptable para el paciente y el propietario (2). Para los pacientes con tos crónica que persiste a pesar del manejo adecuado de la enfermedad subyacente, los antitusivos son esenciales para mantener una calidad de vida adecuada para el paciente y el propietario (4). Desafortunadamente, la terapia antitusiva efectiva es una necesidad en gran medida insatisfecha en medicina humana y veterinaria (5, 6). Este artículo revisa la comprensión actual sobre la fisiopatología de la tos, las estrategias de diagnóstico utilizadas para descubrir la etiología subyacente de la tos y examina las opciones disponibles para controlar la tos, incluidas las nuevas terapias antitusivas utilizadas en medicina humana.

Tipos de tos

La Sociedad Respiratoria Europea (ERS) define la tos «como una maniobra expulsiva forzada o maniobras contra una glotis cerrada que están asociadas con un sonido o sonidos característicos». La tos es un reflejo protector importante para mejorar la depuración de las vías respiratorias y prevenir la aspiración (5). El ERS define la tos crónica como una duración de al menos 8 semanas en adultos y 4 semanas en niños (7). La tos se considera crónica en pacientes veterinarios si ha estado presente durante al menos 2 meses (8). En el entorno clínico, la caracterización de la tos puede ayudar a determinar su etiología. La tos se puede clasificar como aguda, si está presente durante <2 meses, o crónica según la duración de los signos. Los descriptores (p. ej., seco, húmedo, bocinazo, productivo) pueden ser útiles para localizar la patología de las vías respiratorias o sugerir la etiología de la tos (Tabla 1). Por ejemplo, una tos húmeda que produce esputo indica la presencia de exceso de líquido en las vías respiratorias y sugiere neumonía o edema como posibles etiologías. Comúnmente, los propietarios no reconocen una tos productiva porque el perro o el gato tragan material expectorado (8, 9). Una tos también se puede clasificar como intencional, advertencia o molestia (Tabla 2) y puede tener causas cardíacas o respiratorias. Tomar una historia completa, incluida una descripción de la tos (suave, bocinazos o arcadas), la presencia de cualquier dificultad respiratoria o ruidos respiratorios anormales (sibilancias, estridor o esterntor) y las circunstancias que provocan la tos (excitación, comer o beber) es vital para clasificar una tos (3, 10). En algunos animales, especialmente los gatos, se necesita un historial completo del paciente y un interrogatorio cuidadoso del propietario para distinguir la tos de los vómitos o arcadas (10).

La tos es una acción voluntaria o involuntaria (1, 11). La tos involuntaria es estimulada por cambios en el pH de las vías respiratorias, específicamente causados por la aspiración del contenido gástrico, y se transmite a través de fibras aferentes A-δ. La tos involuntaria también ocurre debido a la activación de las fibras C sensoriales vagales no mielinizadas (12). Se cree que la tos en gatos y perros es un reflejo involuntario, aunque a menudo no se identifica el desencadenante inmediato; La tos voluntaria no se reconoce en animales pequeños (8).

Patofisiología

Los músculos del diafragma, la caja torácica, la laringe y la pared abdominal trabajan en concierto para producir las acciones mecánicas contundentes asociadas con el reflejo de la tos. La respuesta a la tos se puede dividir en fases inspiratoria, compresiva y expulsiva. La activación neuronal y muscular coordinada y la ingesta de un gran volumen de aire comprenden la fase inspiratoria. La fase compresiva se caracteriza por un fuerte aumento de la presión intratorácica contra una glotis cerrada y es seguida por la fase expulsiva que implica la apertura rápida de la glotis y la expulsión forzada de aire (13).

Las vías aferentes, centrales y eferentes comprenden el arco reflejo que genera la tos. La vía aferente abarca varias ramas del nervio vago (ramas diafragmáticas, cardíacas y esofágicas) y fibras nerviosas sensoriales vagales localizadas dentro del epitelio ciliado de la vía aérea superior que tienen proyecciones difusas hacia la médula. La vía central coordina las señales vagales aferentes con el centro de la tos ubicado en la protuberancia y el tronco cerebral superior. La vía eferente lleva los impulsos desde el centro de la tos a los órganos efectores, a saber, los músculos inspiratorios y espiratorios y la laringe (14).

Las diferencias anatómicas en la distribución de la fibra aferente influyen en la respuesta provocada por diversos estímulos de tos. Las vías respiratorias proximales son más sensibles a la estimulación mecánica, mientras que las vías respiratorias distales son más sensibles a los estimulantes químicos. Por lo tanto, la respuesta esperada a la tos a menudo se puede anticipar en función del tipo de estimulación y el sitio anatómico afectado (4).

Como se mencionó anteriormente, la tos puede iniciarse a través de la estimulación mecánica, química o inflamatoria (15) (Figura 1). Los estímulos endógenos, como las secreciones de las vías respiratorias y la inflamación, y los agentes exógenos, como el humo, el material aspirado u otras sustancias extrañas inhaladas, desempeñan un papel en el desencadenamiento del reflejo de la tos (1). Los procesos específicos de la enfermedad también pueden amplificar la respuesta que un individuo tiene a estímulos particulares. Por ejemplo, la infección con Bordetella bronchispetica causa un marcado aumento en la respuesta de los receptores de estiramiento (RAR) de adaptación rápida que reducen el umbral del reflejo de la tos (17).

El reflejo de la tos se activa a través de la estimulación periférica o central. Periféricamente, la activación de las fibras C y los receptores de tos son los desencadenantes más comunes de la tos. Centralmente, solo dos transmisores excitatorios median la tos, el glutamato y las neuroquininas (NKs), el más importante neurokinina A (NKA). Se cree que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, mientras que los NK mantienen predominantemente un papel modulador. La expresión de NK periféricamente está restringida a los nociceptores sensibles a la capsaicina (16).

Varios estímulos activan los receptores de la tos, incluidos los RAL, los receptores de estiramiento de adaptación lenta (SAR) y las fibras C. Los RAR, que son mielinizados, existen principalmente dentro de la mucosa del árbol traqueobronquial y responden a una estimulación mecánica débil. Cuando se activan los RAR, los broncoespasmos y la producción de moco se estimulan a través de vías parasimpáticas. Los SAR, que también están mielinizados, son más sensibles a las fuerzas mecánicas, en gran medida la inflación pulmonar moderada, y se encuentran principalmente dentro de las vías respiratorias intrapulmonares. Las fibras C constituyen la mayoría de las aferentes dentro de las vías respiratorias y no están mielinizadas. Se encuentran en estrecha aposición a los vasos sanguíneos y se dividen en dos tipos, pulmonares y bronquiales. A diferencia de los RAR y SAR, estos receptores son insensibles a los estímulos mecánicos y menos sensibles a la inflación pulmonar (4, 11, 14). Las fibras C son estimuladas directamente por la bradiquinina y la capsaicina. Las fibras C pulmonares se encuentran dentro de las vías respiratorias periféricas pequeñas y son suministradas por la circulación pulmonar, mientras que las fibras C bronquiales se encuentran dentro de las vías respiratorias más grandes, suministradas por la circulación bronquial, y son más sensibles a los estimulantes químicos (11, 15). Además, las fibras C son importantes para la broncoconstricción y el control neural de la respiración (11, 18). Los resultados de la activación de la fibra C incluyen aumento de la actividad del nervio parasimpático de las vías respiratorias, así como bradicardia, hipotensión y apnea secundaria a la activación del quimiorreflejo (14). Todos los estímulos se transmiten a través del nervio vago al centro de la tos, donde se inicia la tos. La entrada directa al centro de la tos desde la corteza cerebral también puede provocar tos (11).

Los canales de potencial receptor transitorio son una familia de canales catiónicos que se encuentran en las terminaciones nerviosas vagas ubicadas en y debajo del epitelio de las vías respiratorias y se desencadenan por el pH, la osmolaridad, la temperatura, los estímulos inflamatorios y mecánicos y los irritantes ambientales (15, 19, 20). Los dos canales más importantes para evocar una tos son los canales de receptor vaniloide de potencial transitorio subtipo 1 (TRPV1) y de anquirina 1 de potencial receptor transitorio (TRPA1). TRPV1 es estimulado por contaminantes, capsaicina, alérgenos, bradiquinina y ácidos. TRPA1 es estimulado por el humo, los contaminantes del ozono y la bradiquinina. Una vez iniciados, estos estímulos activan las fibras C. Si se crea una despolarización suficiente a partir del evento inicial, se abren canales de sodio dependientes de voltaje y viaja un potencial de acción para estimular la liberación de glutamato, sustancia P (SP) y NK de las neuronas. El glutamato actúa sobre N-metil-D-aspartato (NMDA) y receptores no NMDA, mientras que SP actúa sobre NK₁ receptores y NKA actúa sobre NK₁, NK₂, y NK₃ receptores (15, 16). El núcleo tractus solitarius, que también recibe información directa de otros nervios aferentes, se estimula para producir tos (16).

Algunos estudios demuestran que los perros pueden tener una fisiopatología diferente del reflejo de la tos que las personas, los gatos y los conejillos de indias. Los modelos de conejillos de indias se usan comúnmente para la investigación de las vías respiratorias, ya que los conejillos de indias responden a una variedad de antitusivos y tosen de manera similar a los humanos (19). Boyle et al. demostraron que los métodos exitosos para inducir la tos en gatos, conejillos de indias y humanos no tienen éxito en perros (6). Una conexión entre el tabaquismo, el humo de tabaco ambiental y el humo de madera se han asociado con la tos y la enfermedad pulmonar en las personas, pero la misma asociación no se ha establecido en perros con tos crónica (21). Otros estudios han asociado el humo de tabaco ambiental como un mayor riesgo de cáncer de pulmón y nasal en perros (22, 23). Un estudio demostró que el líquido de lavado broncoalveolar obtenido de perros expuestos al humo de tabaco ambiental tenía antracosis con aumento de macrófagos y linfocitos (24). Varios estudios de laboratorio han documentado cambios epiteliales en las vías respiratorias e inflamación de las vías respiratorias en perros con exposición directa al humo del cigarrillo (25-27). Sobre la base de estos resultados variables, existe una brecha en el conocimiento sobre los efectos de los irritantes de las vías respiratorias y la enfermedad pulmonar en perros y una falta de comprensión completa de la fisiopatología de la tos en pacientes veterinarios.

Tos respiratoria vs. cardíaca

La tos es una característica de los trastornos que se originan en el tracto respiratorio superior o inferior. Las enfermedades del tracto respiratorio superior asociadas con la tos incluyen, entre otras, rinitis, enfermedad laríngea, colapso traqueal y traqueobronquitis infecciosa. Las enfermedades comunes del tracto respiratorio inferior incluyen bronquitis crónica, broncomalacia, neumonía, fibrosis pulmonar idiopática, bronconeumopatía eosinofílica, enfermedad del gusano pulmonar y otras. Algunas etiologías, como el material extraño inhalado y la neoplasia, pueden afectar tanto el tracto superior como el inferior de las vías respiratorias. Las enfermedades en el espacio pleural, como la linfadenopatía o la masa mediastínica, pueden producir tos a través de la compresión de las vías respiratorias u otros mecanismos que afectan indirectamente las vías respiratorias (3).

La tos se informa con frecuencia en perros con enfermedad cardíaca. Sin embargo, no es un signo clínico común en gatos con enfermedad cardíaca. El agrandamiento de la aurícula izquierda puede comprimir los bronquios del tronco principal y estimular la tos que se observa comúnmente en perros con enfermedad de la válvula mitral. En perros con insuficiencia cardíaca congestiva, el edema llena las vías respiratorias y la distensión venosa pulmonar estimula los receptores yuxtapulmonares. Cuando se estimulan los receptores, se produce broncoconstricción refleja y aumento de la secreción de moco, lo que resulta en tos. La tos que ocurre secundaria a una enfermedad cardíaca pero en ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva puede ser difícil de diferenciar de una tos debido a una enfermedad de las vías respiratorias grandes. También es posible que las causas pulmonares y cardíacas contribuyan a la tos en algunos trastornos (28).

Localización de la tos

En la presentación, un examen general puede ayudar a localizar la tos. Después de observar al paciente para detectar signos de anomalías respiratorias y tos, se deben obtener signos vitales. Como anécdota, si la temperatura es alta, normal o elevada, es más probable que uno piense que la enfermedad respiratoria primaria es una causa subyacente, mientras que si la temperatura corporal es baja, especialmente en los gatos, uno puede inclinarse más hacia la enfermedad cardíaca que causa una disminución de la perfusión que conduce a la hipotermia como una causa subyacente de la tos (28).

Después de la observación general y los signos vitales se realizan, es importante identificar la presencia de cualquier otra anomalía. Busque signos de secreción nasal y estornudos y evalúe el flujo de aire de las fosas nasales y la presencia de asimetría facial. Escuche cualquier ruido respiratorio anormal, incluyendo estridor, estertor o sibilancias. Se debe realizar auscultación sobre la laringe y la tráquea, especialmente si el paciente tiene ruidos anormales de las vías respiratorias o dificultad para respirar (3). La enfermedad laríngea puede estar presente si el paciente tiene estridor inspiratorio (29). Un paciente con secreción nasal, flujo de aire anormal de las fosas nasales y / o estornudos es más probable que sufra de enfermedad nasofaríngea (30). Si un paciente es caquéxico, la enfermedad cardíaca o la neoplasia pueden estar más arriba en la lista diferencial, mientras que un paciente obeso puede ser más probable que sufra de enfermedad respiratoria (3).

La auscultación del corazón y los pulmones es esencial para evaluar al paciente en busca de ruidos pulmonares anormales, soplos cardíacos o arritmias. Un paciente sin soplo cardíaco tendrá menos probabilidades de tener enfermedad cardíaca y más probabilidades de tener un problema respiratorio primario. Los crepitantes pulmonares pueden estar presentes debido al edema pulmonar cardiogénico y no cardiogénico, la fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares inflamatorias (28). Un paciente taquicárdico con una arritmia puede ser más probable que tenga insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que un paciente con bradicardia o arritmia sinusal respiratoria es más probable que sufra una enfermedad respiratoria (3, 28). Si el paciente tiene pulsos yugulares, hepatomegalia y/o ascitis, se debe considerar la insuficiencia cardíaca derecha, ya que la enfermedad cardíaca es una causa probable de tos (28). El derrame pleural puede causar disminución de los ruidos cardíacos y pulmonares, mientras que solo la reducción de los ruidos cardíacos puede deberse al derrame pericárdico (28). Comúnmente, los perros de razas pequeñas tienen regurgitación mitral crónica y enfermedad de las vías respiratorias. Se puede escuchar un soplo cardíaco sistólico concurrente en al menos un tercio de los perros con colapso traqueal (29). Si la enfermedad traqueal (por ejemplo, colapso traqueal o Bordetella bronchiseptica) es el problema principal, la sensibilidad traqueal puede estar presente y a menudo se puede inducir tos en el examen físico por palpación de la tráquea, que es mejor dejar al final del examen (3, 29). Sin embargo, la tos inducida por la palpación no es un indicador definitivo de la enfermedad traqueal primaria, ya que los perros con otras enfermedades respiratorias e incluso los perros normales pueden toser durante la palpación traqueal (10). Una tos fuerte generalmente se debe a una enfermedad de las vías respiratorias grandes y una tos suave a menudo es indicativa de enfermedad de las vías respiratorias inferiores (3). La localización de la tos es el primer paso para ayudar a descubrir la etiología de la tos y dirigir los pasos de diagnóstico, que ayudarán a seleccionar las mejores opciones de tratamiento.

Diagnósticos

Las imágenes torácicas, el péptido natriurético tipo pro-B (proBNP), el examen laríngeo, la broncoscopia, la citología de las vías respiratorias y el cultivo son pruebas efectivas para ayudar a identificar la causa subyacente de la tos de un paciente. Se recomienda el análisis de laboratorio inicial que incluye un hemograma completo, un perfil bioquímico sérico, análisis de orina y pruebas de enfermedad del parásito del corazón para evaluar la salud general del paciente, especialmente si el paciente puede estar recibiendo anestesia general para diagnósticos más invasivos. Al recomendar diagnósticos para un paciente con tos, primero se deben completar las pruebas menos invasivas (31, 32). Es imperativo estabilizar a un paciente con dificultad respiratoria antes de realizar pruebas de diagnóstico.

Imágenes torácicas

La radiografía torácica, la fluoroscopia, la ecografía torácica o la tomografía computarizada (TC) torácica pueden ser útiles para identificar la causa de la tos. La radiografía torácica generalmente se realiza primero y permite la evaluación de las estructuras respiratorias (33). La tráquea se evalúa para detectar signos de colapso, compresión u obstrucción. Se puede calcular la puntuación del corazón vertebral y evaluar los vasos pulmonares y el parénquima pulmonar para detectar evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. El parénquima pulmonar, el árbol bronquial y el espacio pleural pueden evaluarse para detectar cambios consistentes con infiltrados o masas pulmonares, bronquitis o bronquiectasias o derrame (29, 32). Tres vistas radiográficas del tórax (ventrodorsal, lateral derecho y lateral izquierdo) son esenciales para evaluar completamente el parénquima pulmonar y ayudar a descartar lesiones solitarias que pueden estar contribuyendo a la tos (34). Las radiografías cervicales inspiratorias y espiratorias pueden ser beneficiosas si la enfermedad laríngea o traqueal ocupa un lugar destacado en la lista diferencial (31).

La fluoroscopia es necesaria para el diagnóstico de la tos causada por anomalías dinámicas de las vías respiratorias. El colapso traqueal es la etiología más común responsable de la tos dinámica en perros. El colapso traqueal se puede sospechar con base en la radiografía en 59-84% de los casos (29). Debido a que la tráquea cervical colapsa durante la inspiración y el colapso de la tráquea intratorácica ocurre durante la espiración, el diagnóstico radiográfico mejora mediante la evaluación de múltiples vistas laterales obtenidas durante las fases inspiratoria y espiratoria de la respiración. Sin embargo, la radiografía es generalmente un método de diagnóstico insensible ya que el colapso a nivel de la carina a menudo no se detecta y el colapso traqueal puede parecer menos grave (31). La fluoroscopia está indicada cuando se sospecha colapso traqueal, pero no se confirma mediante radiografía simple o para la localización anatómica del colapso antes de la intervención (29, 31). En un estudio, el 8% de los casos de colapso traqueal diagnosticados por fluoroscopia no se detectaron por radiografía. En el mismo estudio, el sitio de colapso visualizado radiográficamente fue incorrecto en el 44% de los casos que fueron examinados mediante fluoroscopia (31, 35). La fluoroscopia también se puede utilizar para detectar el colapso de las vías respiratorias inferiores (31).

La ecografía torácica está indicada para evaluar más a fondo los hallazgos radiográficos anormales, incluidas las masas mediastínicas craneales, el derrame pleural, los infiltrados pulmonares o las masas pulmonares solitarias. Las radiografías generalmente guían la ubicación en la que se realiza una ecografía torácica. La aspiración con aguja fina (PAAF) guiada por ultrasonido o biopsia con aguja se utiliza para obtener muestras para citología, histología o cultivo. Las masas mediastínicas o hernias diafragmáticas pueden enmascararse mediante derrame pleural en radiografías y pueden visualizarse con ultrasonido. Las características ecogénicas del líquido pueden sugerir la presencia de fibrina, proteínas y/o células. Si hay derrame pleural, se puede evaluar el diafragma para detectar anomalías. Si bien el ultrasonido torácico puede ser útil cuando se combina con radiografías, existen limitaciones. El gran desajuste de impedancia acústica entre el haz de ultrasonido y el aire y el hueso limita el uso diagnóstico de la ecografía a la evaluación de estructuras cercanas a la pared torácica, utilizando un enfoque intercostal, de entrada torácica o paraesternal. Las lesiones rodeadas de pulmón aireado pueden no visualizarse debido a la reflexión del haz de ultrasonido. Es posible que no se detecten trazas de derrame pleural o pequeñas lesiones pulmonares, ya que toda la cavidad torácica es difícil de evaluar con ultrasonido (36).

La TC torácica es una técnica sensible para evaluar la metástasis pulmonar, así como para identificar anomalías del mediastino, las vías respiratorias, el parénquima pulmonar y el espacio pleural. En comparación con las radiografías torácicas, la TC elimina la superposición de estructuras y tiene una mejor resolución de contraste y detalle, lo que permite una interpretación más específica de la patología cuando las radiografías no son concluyentes o no son específicas (33, 37). La TC permite obtener vistas tridimensionales que proporcionan más información sobre el grado y la gravedad de la enfermedad dentro del parénquima pulmonar. A diferencia de la radiografía, la TC puede identificar las vías de migración de cuerpos extraños, así como proporcionar un mayor detalle de las vías respiratorias (32, 37). La TC también puede identificar lesiones accesibles para procedimientos de aspiración con aguja fina guiada por TC y biopsia. Si se encuentra una masa pulmonar solitaria, un estudio de TC también puede evaluar la enfermedad metastásica, evaluar la extensión de la masa y también evaluar los ganglios linfáticos torácicos para detectar signos de metástasis, aunque esto a veces puede ser difícil debido al pequeño tamaño de los ganglios linfáticos (33). Si el derrame pleural está presente y las radiografías y la ecografía no son diagnósticas, la TC torácica permite evaluar la cavidad torácica con mayor detalle (38). Cuando se comparan las radiografías torácicas de tres vistas con la TC torácica, la TC es más sensible en la detección de nódulos pulmonares, ya que puede detectar nódulos más pequeños con mayor frecuencia. Un estudio informó que los nódulos pulmonares deben tener al menos 7-9 mm de diámetro para ser detectados en las radiografías, mientras que solo necesitan tener 1 mm de diámetro para ser detectados en la TC (39). En otro estudio, el nódulo más pequeño detectado en las radiografías fue de 3 mm y el nódulo más pequeño detectado en la TC fue de 2 mm (34). Los nódulos metastásicos con márgenes irregulares y mal definidos pueden no visualizarse en las radiografías y verse de manera más confiable en la TC (39). Puede ser aún más difícil detectar nódulos pulmonares de tamaño pequeño a moderado en perros de razas grandes a gigantes en radiografías, lo que hace que la TC sea una mejor recomendación para perros de razas grandes cuando se descarta la enfermedad metastásica (34). La TC debe realizarse bajo sedación o anestesia pesada, por lo que se debe asegurarse de que el paciente esté estable para someterse a un procedimiento anestésico.

NT-proBNP y ecocardiograma

La medición del péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) puede ser útil para diferenciar las causas cardíacas y respiratorias de la tos en perros y gatos cuando otros diagnósticos son ambiguos, especialmente cuando hay tos aguda (40, 41). En la salud, los monocitos auriculares sintetizan y almacenan proBNP, que se libera en el plasma como resultado del estiramiento auricular. ProBNP también es sintetizado por monocitos ventriculares en pacientes con enfermedad cardíaca crónica y la concentración plasmática de proBNP refleja la gravedad de la enfermedad cardíaca en estos individuos. En gatos con signos clínicos respiratorios, las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP >270 pmol/L probablemente padezcan insuficiencia cardíaca congestiva (40). En perros con anomalías respiratorias, una concentración plasmática de NT-proBNP <800 pmol/L hace que la enfermedad respiratoria sea más probable que sea la causa de la tos y las concentraciones >1.400 pmol/L aumentan la probabilidad de que el paciente sufra insuficiencia cardíaca congestiva (40). NT-proBNP se interpreta mejor con otras pruebas de diagnóstico y puede verse afectado por la presencia de hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica, disfunción renal, sepsis y manejo inadecuado de muestras de sangre (40). La medición de la concentración de NT-proBNP es más útil cuando los resultados diagnósticos previos son equívocos y los resultados pueden proporcionar información adicional para ayudar a apoyar o descartar una enfermedad cardíaca en lugar de como una prueba diagnóstica inicial. Los estudios que diferenciaron los signos respiratorios causados por la enfermedad primaria del tracto respiratorio de los causados por la insuficiencia cardíaca congestiva utilizando NT-proBNP no incluyeron un grupo con tos como único signo clínico y la mayoría de los perros mostraron al menos una y generalmente varias otras anomalías respiratorias (estridor, esternador, tos, aumento del jadeo, taquipnea, aumento del esfuerzo respiratorio y dificultad respiratoria obvia) (40, 42). Por lo tanto, faltan estudios que evalúen NT-proBNP específicamente relacionado con la tos en perros y gatos. También es importante tener en cuenta que los gatos con insuficiencia cardíaca congestiva no suelen toser, por lo que la utilidad diagnóstica de NT-proBNP puede ser aún más limitada en gatos con enfermedades respiratorias y tos (28).

Junto con NT-proBNP, se debe realizar un ecocardiograma cuando se sospecha que la tos es causada por una enfermedad cardíaca. La ecocardiografía puede mostrar si hay cambios cardíacos consistentes con insuficiencia cardíaca congestiva, pero se necesitan imágenes torácicas (radiografía o TC) para el diagnóstico definitivo. La ecocardiografía puede detectar hipertensión pulmonar y masas asociadas con el corazón y las estructuras circundantes, así como proporcionar información sobre los procesos de la enfermedad que afectan los espacios pericárdicos y pleurales (28).

Examen laríngeo, endoscopia y lavado broncoalveolar (Bal)

Se encontró una relación entre la tos y la disfunción laríngea en perros que presentaban tos como el problema principal. Los exámenes laringoscópicos y broncoscópicos revelaron que el 19% de los perros con tos también tenían parálisis laríngea o paresia sin otras anomalías clínicas que indicaran enfermedad de las vías respiratorias superiores (43). Este estudio subraya el valor de un examen oral sedado completo para evaluar la función laríngea en perros con tos cuando no se encuentra otra causa en las radiografías torácicas.

El examen endoscópico se puede realizar para visualizar estructuras respiratorias y recolectar tejido para examen citológico o histológico y muestras para cultivo o análisis bioquímico. Si un paciente está estornudando y tiene secreción nasal asociada con la tos, la rinoscopia con un endoscopio rígido está indicada para evaluar la cavidad nasal. Se puede retroflejar un endoscopio flexible por encima del paladar blando para evaluar las cavidades nasales caudales, las coanas y la nasofaringe rostral (30). El endoscopio flexible también se puede utilizar para evaluar la orofaringe, la laringe y las vías respiratorias grandes. La broncoscopia permite evaluar el colapso traqueal, el colapso bronquial, la broncomalacia, el colapso distal de las vías respiratorias, la presencia de cuerpos extraños y lesiones mucosas, el estrechamiento de las vías respiratorias y la bronquiectasia (29, 43). En perros con bronquitis crónica, la superficie de las vías respiratorias está rugosa, el carácter brillante de la mucosa sana de las vías respiratorias está ausente, la mucosa puede estar engrosada y granular, hay un aumento de la mucosidad de las vías respiratorias, las vías respiratorias parecen eritematosas y los vasos de la mucosa pueden ser hiperémicos (2, 44). El colapso de la membrana traqueal dorsal también es un hallazgo común y no debe confundirse con el colapso traqueal, que se refiere al colapso o debilidad de las estructuras traqueales cartilaginosas. Alrededor de un tercio de los perros con bronquitis crónica pueden tener colapso intratorácico de las vías respiratorias durante la espiración y tener un peor pronóstico que los perros sin colapso intratorácico de las vías respiratorias. En los gatos con bronquitis crónica, las vías respiratorias parecen más estrechas de lo normal. El colapso de la membrana traqueal dorsal y las vías respiratorias intratorácicas son menos comunes en gatos que en perros con bronquitis crónica, pero puede ocurrir (2). En perros con colapso traqueal, los hallazgos broncoscópicos típicos incluyen signos graves de inflamación de las vías respiratorias, moco excesivo de las vías respiratorias e hiperemia. Sobre la base de la reducción de la apertura de la luz traqueal durante la respiración, el colapso traqueal se puede clasificar de la siguiente manera: grado 1 = 25% de reducción, grado 2 = 50% de reducción, grado 3 = 75% de reducción, grado 4 > 90% de reducción (31).

Junto con un examen oral sedado y / o endoscopia, se pueden adquirir muestras para citología, histología y / o cultivo. Si la lesión está en un lugar apropiado, la PAAF se puede realizar a través del paladar blando para obtener muestras para citología o cultivo. Los instrumentos de biopsia a través del endoscopio se pueden utilizar para recoger muestras para histología y cultivo (30). Se puede usar un cepillo endoscópico para realizar la citología con cepillo frotando el cepillo sobre la lesión o la luz de las vías respiratorias, seguido de enrollar el cepillo sobre un portaobjetos de vidrio (45). Se debe realizar citología, así como cultivos aeróbicos, anaeróbicos, de especies de micoplasma y/o reacción en cadena de la polimerasa en el líquido BAL para evaluar la enfermedad inflamatoria, las células neoplásicas e identificar cualquier microorganismo que pueda estar presente (29, 32, 46).

Manejo médico de la tos

Las opciones para la terapia médica dependen del tipo de tos y su etiología e incluyen antitusivos junto con el uso selectivo de antiinflamatorios, antihistamínicos, broncodilatadores y expectorantes para etiologías específicas (Tabla 3) (29, 47-53).

Antitusivos

La decisión de recomendar el tratamiento antitusivo es multifactorial y está influenciada por la etiología de la tos. Los factores a considerar incluyen: la causa de la tos, los objetivos del tratamiento, el impacto de la tos en la calidad de vida del animal o del propietario, y si la tos es aguda o crónica o si la causa subyacente puede eliminarse. Cada una de estas son consideraciones importantes para determinar cuándo el tratamiento antitusivo es apropiado o cuándo la supresión de la tos sería contraproducente y potencialmente perjudicial para el paciente. El propósito del tratamiento antitusivo es reducir la gravedad y la incidencia de la tos y ayudar a prevenir el compromiso de las defensas mucociliares (53). La tos crónica puede provocar daños e irritación en las vías respiratorias, lo que estimula aún más la respuesta de la tos y conduce a un ciclo de tos e inflamación que debe romperse con antitusivos (2, 50, 54). Los antitusivos están específicamente indicados cuando un paciente tiene una tos no productiva o tos crónica que interfiere con la calidad de vida. Algunos perros se vuelven sincopales o no pueden dormir por la noche debido a la tos crónica, lo que hace que la terapia antitusiva sea esencial (2). Los perros con enfermedad crónica de las vías respiratorias, incluyendo colapso traqueal y bronquitis crónica, o con tos causada por la compresión externa de la tráquea o los bronquios del tronco principal también son buenos candidatos para la terapia antitusiva. Cuando la inflamación subyacente, la infección u otras causas potenciales de la tos se han abordado adecuadamente y la tos persiste, la terapia antitusiva es apropiada, ya que la supresión de la tos no enmascarará la enfermedad subyacente ni correrá el riesgo de dañar al paciente. Del mismo modo, el tratamiento es esencial para la tos persistente que interfiere con la salud y el estilo de vida del paciente porque mejora la comodidad y la calidad de vida y puede mejorar la inflamación progresiva de las vías respiratorias (2, 3, 50, 54). En algunas situaciones de emergencia, particularmente en casos con obstrucción de las vías respiratorias debido a parálisis laríngea o colapso traqueal, la supresión de la tos y la sedación están indicadas si se induce hipoxia secundaria, agotamiento o estrés (29). Los antitusivos generalmente están contraindicados en la neumonía bacteriana porque la supresión de la tos conduce a la retención de moco, desechos y otros materiales en las vías respiratorias que impiden la eliminación de la infección (37).

Los opioides reducen la tos al disminuir la capacidad de respuesta del centro de la tos a los estímulos aferentes y también disminuyen la percepción de irritación periférica, ejerciendo su efecto a través de los receptores opioides μ (53, 55). Se sospecha que los opioides actúan sobre las terminaciones nerviosas sensoriales que inician la tos y actúan dentro del sistema nervioso central, ya sea en los centros respiratorios del tronco encefálico o directamente en el centro de la tos en la médula. La producción de moco también puede reducirse o el aclaramiento mucociliar puede aumentarse a través de la estimulación del receptor μ, disminuyendo la necesidad de tos (4). La hidrocodona es el opioide más comúnmente utilizado en medicina veterinaria y es más potente y menos sedante que la codeína (2, 47, 53, 55). La hidrocodona generalmente se formula con homatropina, un medicamento anticolinérgico (47). Co-fenótropo¹ es una combinación de difenoxilato, un antitusivo opioide, y atropina, que disminuye la secreción de moco y sirve como broncodilatador antimuscarínico. En los receptores muscarínicos, colinérgicos, la atropina muestra un antagonismo competitivo de la acetilcolina que conduce a una disminución en la transmisión vagal que causa dilatación de las vías respiratorias pequeñas y grandes (2). Se informa que el cofenótropo es bastante efectivo para controlar la tos en pacientes veterinarios (50). En general, los opioides tienen una eficacia antitusiva inconsistente y efectos adversos significativos, especialmente en gatos, incluyendo sedación, estreñimiento, depresión respiratoria, excitación y espasmos musculares (47). Se recomienda comenzar la terapia antitusiva opioide con un intervalo de dosificación frecuente y ajustar la dosis y el intervalo de dosificación hasta que se haya alcanzado la dosis efectiva más baja y la frecuencia de administración más baja (29, 31).

El dextrometorfano es un dextro-isómero de los opiáceos con receptores en el cerebro, específicamente en el cuarto ventrículo, y es un agente antitusivo común (2). El dextrometorfano se puede comprar sin receta y generalmente no causa sedación; Sin embargo, es mucho menos eficaz que la hidrocodona. La eficacia antitusiva reportada del dextrometorfano varía de 50 a 100% de la eficacia antitusiva de la codeína (2, 53, 55). Como anécdota, en perros con bronquitis crónica y traqueobronquitis infecciosa, el dextrometorfano ha sido intermitentemente eficaz para reducir la tos (2). El dextrometorfano es el antitusivo más seguro para los gatos (47, 53).

Glucocorticoides

Los glucocorticoides están indicados en perros y gatos con enfermedad bronquial aguda o crónica, colapso traqueal y otras enfermedades respiratorias con un componente inflamatorio (29, 39, 56, 57). En gatos asmáticos que tienen signos clínicos al menos dos veces por semana, se recomienda la terapia con glucocorticoides (58). Los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A, inhibiendo así el factor activador plaquetario, las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico y los eicosanoides que conducen a una reducción de la broncoconstricción, el edema de las vías respiratorias y la producción de moco. La quimiotaxis eosinófila y la adherencia al endotelio también se reducen, disminuyendo aún más la inflamación de las vías respiratorias, lo que resulta en una reducción de la tos y una mejor tolerancia al ejercicio (2). La dosis inicial de glucocorticoides debe ser suficiente para controlar la inflamación y reducir la irritación de las vías respiratorias antes de que se reduzca a la dosis efectiva más baja. Algunos pacientes con enfermedad crónica de las vías respiratorias requieren terapia con corticosteroides indefinida, pero se prefieren ciclos cortos para limitar los efectos adversos (31, 32). Se debe usar la dosis efectiva más baja necesaria para el control de la tos, ya que la administración crónica o el uso de una dosis alta puede producir efectos adversos significativos. La dosificación cada dos días durante el uso a largo plazo es ideal para minimizar los efectos adversos y mantener un eje hipotalámico-hipofisario sensible (32). La prednisona o la dexametasona utilizadas en una dosis antiinflamatoria son efectivas para controlar la inflamación de las vías respiratorias, pero deben usarse con precaución debido a los posibles efectos secundarios (32, 59). Los corticosteroides inhalados como la fluticasona pueden reducir los efectos secundarios sistémicos, pero cuestan más que los glucocorticoides orales. La fluticasona es el glucocorticoide inhalado más común utilizado para controlar las enfermedades crónicas de las vías respiratorias en perros y gatos. Se necesita una mascarilla y una cámara de espaciamiento para administrar el inhalante y garantizar una administración adecuada al tracto respiratorio (32). Los glucocorticoides deben usarse con precaución en pacientes que tienen una infección activa, úlcera gastrointestinal, hiperadrenocorticismo, diabetes mellitus, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad renal. También se debe tener precaución ya que los glucocorticoides pueden causar jadeo y aumento de peso, los cuales imponen estrés al sistema respiratorio (29). Debido a que los glucocorticoides pueden enmascarar la enfermedad, se debe obtener un diagnóstico definitivo antes de comenzar el medicamento (57, 60).

Antihistamínicos

Los pacientes con tos que se sospecha que está relacionada con rinitis o sinusitis, goteo nasal posterior o tienen un componente alérgico pueden beneficiarse de los antihistamínicos (53). La clorfeniramina es un antihistamínico de primera generación que reduce la frecuencia de la tos al disminuir la transmisión colinérgica de los impulsos nerviosos. Existen múltiples mecanismos probables de acción, incluidos los efectos directos e indirectos periféricos y centrales. Los efectos directos ocurren al bloquear los receptores H1 en los sistemas nerviosos central y periférico. Los efectos indirectos incluyen disminución de la secreción de moco y propiedades sedantes. Se ha demostrado que la difenhidramina inhibe la tos inducida por ácido cítrico en personas sanas. Los antihistamínicos de primera generación también son efectivos en el manejo de la tos causada por la rinitis a través de la inhibición de histamina y leucotrienos generados por mastocitos y eosinófilos. Los antihistamínicos de segunda generación no parecen ser efectivos para reducir la tos (61). Sadofsky et al. demostraron que los antihistamínicos, específicamente clorfeniramina y dexbromfeniramina, inhiben la activación de TRPV1, lo que demuestra que estos medicamentos pueden desempeñar un papel en el manejo de la tos crónica (62).

Broncodilatadores

Los broncodilatadores están indicados cuando hay colapso intratorácico de las vías respiratorias, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, broncomalacia y / o esfuerzo espiratorio, pero no tienen efecto sobre las vías respiratorias grandes o la tráquea (29, 31). Hay dos clases que incluyen derivados de metilxantina (teofilina y aminofilina) y beta-agonistas (terbutalina y albuterol) (2). Los agonistas beta-2 son broncodilatadores efectivos debido a su inducción de la activación de la adenilato ciclasa y al aumento secundario del AMPc intracelular, que activa las proteínas quinasas y conduce a una reducción en el acoplamiento dependiente del calcio de actina y miosina, lo que resulta en la relajación del músculo liso (2). También inhiben la neurotransmisión colinérgica, estabilizan las membranas de los mastocitos e inhiben la liberación de mediadores de mastocitos, aumentan el aclaramiento mucociliar y disminuyen la permeabilidad vascular (2). Los receptores beta expuestos a una alta concentración de agonistas sufren fosforilación y regulación negativa que conduce a la taquifilaxia, que se asocia con el tratamiento crónico en las personas, pero no se ha demostrado que sea un problema clínico en perros y gatos (2, 63).

Las metilxantinas son inhibidores de la fosfodiesterasa que se absorben bien en el tracto gastrointestinal y causan broncodilatación al disminuir la degradación intracelular del AMPc, lo que lleva a la relajación del músculo liso bronquial (2). La contractilidad diafragmática aumenta, haciéndola menos propensa a la fatiga en humanos, aunque la aplicabilidad clínica es incierta en pacientes veterinarios (2, 64). Las metilxantinas también estabilizan las membranas de los mastocitos, aumentan el aclaramiento mucociliar y reducen la fuga broncovascular (2). Un estudio reciente ha establecido que la teofilina reduce la excitabilidad de los nervios sensoriales en humanos y conejillos de indias, reduciendo así el reflejo de la tos, que no se ha reconocido previamente (65). Todavía no se sabe si estos medicamentos tienen una acción similar en perros o gatos. Aunque los broncodilatadores son útiles para el manejo de la enfermedad de las vías respiratorias, las metilxantinas pueden causar malestar gastrointestinal, estimulación cardíaca y estimulación del sistema nervioso central, incluida la hiperexcitabilidad en situaciones donde la sedación puede ser más deseable (29, 53).

Expectorantes y mucocinética

Los pacientes con tos con grandes cantidades de secreciones respiratorias viscosas o espinosas que no se pueden eliminar a través del transporte mucociliar pueden beneficiarse de los medicamentos mucocinéticos (51, 53). Los fármacos mucocinéticos facilitan la eliminación de las secreciones respiratorias, haciendo que las secreciones sean más móviles al cambiar su viscosidad, lo que tiene un efecto positivo sobre la tos (53, 55). La acetilcisteína, un fármaco mucolítico con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, destruye los enlaces disulfuro de mucoproteínas y produce moléculas más pequeñas y menos viscosas que no pueden unirse eficientemente a las moléculas inflamatorias. La acetilcisteína tiene propiedades antioxidantes, ya que es un precursor del glutatión, un eliminador de radicales libres, y también disminuye la capacidad de las bacterias para unirse a las células epiteliales, reduciendo así la cantidad de bacterias de las vías respiratorias presentes (53, 66, 67). La acetilcisteína se administra a través de la nebulización, pero puede ser irritante para la mucosa respiratoria y puede inducir broncoespasmo en gatos (51). La acetilcisteína se usa comúnmente en humanos y hay informes anecdóticos de uso intravenoso en perros y administración oral en perros y gatos (51).

Si bien los expectorantes en realidad no suprimen la tos ni alteran la viscosidad o el volumen de las secreciones respiratorias, los medicamentos mejoran la producción de secreciones bronquiales, aumentan el aclaramiento del exudado bronquial y estimulan una tos más productiva, lo que ayuda a eliminar el moco de las vías respiratorias, lo que elimina los estímulos para la tos (51, 67). La estimulación de la secreción de moco es una acción refleja sobre la mucosa gástrica, mediada a través del nervio vago (51). La guaifenesina es un relajante muscular anestésico y también actúa como un agente expectorante y mucocinético (51, 68). Se plantea la hipótesis de que la guaifenesina actúa para mejorar el aclaramiento de las partículas de las vías respiratorias o estimula las secreciones bronquiales a través de las vías vagales y da como resultado un aumento del volumen y una disminución de la viscosidad del esputo (68). La sobredosis de guaifenesina puede causar ataxia y sedación (68). La guaifenesina también es un derivado de la creosota y debe evitarse en gatos (55, 68).

Terapias auxiliares

Oxígeno

Los perros y gatos que experimentan un episodio de tos grave de inicio agudo pueden presentar cianóticos y, dependiendo del tipo de enfermedad respiratoria, también pueden experimentar episodios sincopales (69). El oxígeno suplementario al 40-60% está indicado en animales hipóxicos, pacientes con saturación de oxígeno <94% en aire ambiente o un PaO₂ <80 mmHg, con un esfuerzo respiratorio elevado (37). Tras la presentación inicial, el oxígeno puede administrarse a través de una máscara de oxígeno, capucha, jaula o flujo. Si se indica oxigenoterapia a largo plazo, se puede administrar oxígeno a través de una jaula de oxígeno, cánula nasal, método transtraqueal o intubación para ventilación con presión positiva (69).

Sedantes

La sedación es necesaria para disminuir el componente dinámico asociado con la obstrucción de las vías respiratorias superiores debido al colapso traqueal, el síndrome de las vías respiratorias braquicefálicas o la parálisis laríngea. Los sedantes también pueden estar indicados en pacientes con dificultad respiratoria grave o pacientes que experimentan tos paroxística. La dificultad respiratoria extrema puede provocar estrés progresivo, empeoramiento de la tos e insuficiencia respiratoria, lo que resulta en una rápida progresión de los signos clínicos. La sedación también puede ser útil para que el propietario la administre en casa antes de un evento estresante que puede desencadenar tos que puede provocar dificultad respiratoria, especialmente en pacientes con colapso traqueal que empeora con la excitación. La acepromazina y el butorfanol, con o sin midazolam o diazepam, se usan con frecuencia. Recientemente, la terapia con trazodona a largo plazo se ha vuelto más común (69).

La acepromazina es una fenotiazina que bloquea la dopamina, ejerce efectos de bloqueo alfa y disminuye el sistema de activación reticular ascendente. Por lo general, causa sedación de acción prolongada de leve a moderada (70). La acepromazina tiene efectos depresores respiratorios marginales. Sin embargo, la acepromazina tiene efectos duraderos, no tiene un agente de reversión específico y suprime el sistema cardiovascular; Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento (70, 71). Un estudio reciente estableció que el doxapram, un estimulante no selectivo del sistema nervioso central, a una dosis de 1,25 mg / kg tiene éxito en disminuir los efectos sedantes de la acepromazina durante al menos 30 minutos (70).

Los opioides son fármacos recomendados para la sedación en pacientes críticos, ya que tienen poco efecto sobre el sistema cardiovascular y el transporte de oxígeno. El butorfanol es un antagonista μ débil y un opioide agonista κ, tiene una corta duración de acción y tiene propiedades antitusivas (47, 71). También tiene propiedades antieméticas y se prefiere si el paciente tiene náuseas (71).

Las benzodiazepinas (por ejemplo, midazolam y diazepam) se unen al ácido γ-aminobutírico y aumentan la afinidad del receptor. El midazolam tiende a usarse con más frecuencia que el diazepam en pacientes respiratorios porque se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa, tiene un inicio más rápido y una duración de acción más corta. En el paciente respiratorio, las benzodiazepinas no proporcionan una sedación adecuada cuando se usan solas y deben administrarse en combinación con opioides o acepromazina. Es importante recordar que estos medicamentos pueden producir efectos no deseados de excitación y disforia, especialmente en gatos (48).

La trazodona es un antagonista de la serotonina 2A / inhibidor de la recaptación y es bien tolerada en perros para el tratamiento de los trastornos de ansiedad canina (72). Como anécdota, la trazodona es útil en perros con enfermedad crónica de las vías respiratorias que tiende a estallar de emoción (49).

Aunque la sedación puede ser vital para aliviar la tos y la dificultad respiratoria exacerbada por el estrés y la ansiedad, es imperativo un monitoreo cercano ya que la sedación en un paciente con una vía aérea desprotegida conlleva un riesgo de descompensación respiratoria y paro.

Nebulización

La nebulización y el coupage pueden ser beneficiosos en pacientes con producción excesiva de moco y enfermedad de las vías respiratorias inferiores. Se utiliza un nebulizador con mascarilla para crear microgotas de solución salina o agua estéril, lo que permite la entrega a las vías respiratorias inferiores (73). Se pueden agregar medicamentos que incluyen antibióticos (especialmente aminoglucósidos) y albuterol a la solución salina, lo que permite la administración directa del medicamento a las vías respiratorias inferiores, reduciendo así los efectos secundarios sistémicos (73).

Gestión de factores ambientales

Los factores ambientales juegan un papel importante en algunos procesos de enfermedad crónica de las vías respiratorias y pueden causar exacerbación de la tos. Los propietarios no deben fumar en interiores y se deben eliminar los posibles irritantes en el aire, como ambientadores, incienso, perfumes y humos nocivos. La obesidad debe ser controlada, ya que el sobrepeso aumenta la gravedad de la tos y disminuye la función pulmonar. Si un animal tiene colapso traqueal u otra afección asociada con la sensibilidad traqueal, se debe usar un arnés en lugar de un collar cervical (32). Debe evitarse la exposición a otros animales con enfermedades potencialmente infecciosas. Los pacientes deben mantenerse en un ambiente fresco, especialmente en climas cálidos. Las situaciones que producen excitación, ladridos o ansiedad deben minimizarse o evitarse por completo (31). Los propietarios deben ser conscientes de los posibles desencadenantes ambientales y tratar de limitar la exposición tanto como sea posible.

Otras consideraciones sobre el tratamiento

No es inusual que un paciente presentado para la tos tenga un proceso grave de enfermedad subyacente que debe abordarse de inmediato. Los diuréticos y vasodilatadores están indicados para un paciente con insuficiencia cardíaca congestiva. La hipertensión pulmonar secundaria a bronquitis crónica requiere un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafil o pimobendan. Un paciente con un tromboembolismo pulmonar puede requerir terapia anticoagulante. La tos causada por neoplasia o torsión del lóbulo pulmonar puede requerir cirugía para su resolución. Los antibióticos o antifúngicos son necesarios para la tos causada por enfermedades infecciosas (32). En última instancia, el proceso de la enfermedad primaria va a dictar la terapia específica indicada.

Tratamiento: investigación actual

La tos crónica es una queja común que interfiere con la calidad de vida de los pacientes, así como de los propietarios, y el tratamiento a menudo es ineficaz. Los antitusivos efectivos actualmente disponibles a menudo se asocian con efectos adversos que incluyen sedación, estreñimiento, depresión respiratoria, excitación, espasmos musculares, entre otros. Existen antitusivos en los ensayos clínicos que pueden ser más efectivos y producir menos efectos adversos que las opciones disponibles actualmente. Por ejemplo, el papel de los canales de potencial receptor transitorio (TRP) en la tos es un área activa de investigación, ya que muchos de los activadores del canal TRP están presentes en la enfermedad respiratoria y la expresión del canal TRP es mayor en la enfermedad de las vías respiratorias (19, 74). Varios de los medicamentos en evaluación o en ensayos clínicos están disponibles para su uso en pacientes veterinarios.

Terapias actualmente disponibles para su uso en pacientes veterinarios

Neuromoduladores

Los neuromoduladores, incluyendo gabapentina, pregabalina y amitriptilina, se han evaluado en el tratamiento de la tos crónica idiopática. Este tipo de tos puede implicar una neuropatía sensorial e irritabilidad laríngea. Se ha demostrado una neuropatía del nervio laríngeo recurrente o superior en algunos pacientes con tos crónica idiopática. Los agentes neuromoduladores, típicamente utilizados en el manejo del dolor neuropático crónico, tienen un beneficio en el tratamiento de pacientes con tos crónica secundaria a neuropatía. Se ha demostrado una mejoría en la calidad de vida, la gravedad de la tos, así como una reducción de los síntomas de la tos con el uso de estos fármacos. Aunque los estudios han demostrado que los agentes neuromoduladores ayudan en el tratamiento de la tos crónica e idiopática, se necesitan más estudios para demostrar la dosis óptima, el tiempo hasta el máximo beneficio, las tasas de recaída de los síntomas después del tratamiento y la duración del tratamiento. También se necesita más investigación para investigar el papel de la neuropatía laríngea y qué pacientes específicos tienen más probabilidades de beneficiarse de los neuromoduladores en el tratamiento de la tos (75).

Maropitant²

Maropitant es un NK₁ antagonista del receptor y es un antiemético de uso común en perros y gatos. SP es un potente NK natural₁ agonista, que es inhibido por maropitant (76). Desde que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2007, el medicamento ha ido ganando popularidad y la evidencia anecdótica ha demostrado que puede servir para tratar afecciones distintas de la emesis.

La SP se distribuye por los sistemas nerviosos central y periférico. Estudios recientes han demostrado que las células inmunes son una fuente principal de SP, que induce broncoconstricción, quimiotaxis y adhesión de neutrófilos a las células epiteliales bronquiales, y la desgranulación de mastocitos que conduce a reacciones inflamatorias neurogénicas. Además, SP juega un papel en la remodelación de las vías respiratorias durante los procesos de enfermedad inflamatoria crónica (77). Otsuka et al. compararon los niveles plasmáticos de SP en pacientes con tos subaguda y tos crónica con individuos sanos y encontraron niveles plasmáticos elevados de SP en personas con tos asmática y no asmática (78). También demostraron que los niveles plasmáticos de SP se correlacionan con la sensibilidad de las vías respiratorias en pacientes asmáticos que establecen SP está involucrado en múltiples orígenes de tos, aunque el mecanismo de SP puede diferir según el tipo de tos. Hay evidencia contradictoria en la fisiopatología exacta de la SP y la inducción de la tos; sin embargo, la evidencia muestra una asociación entre el nivel plasmático elevado de SP y la sensibilidad de las vías respiratorias en la tos asmática (78). Dados los efectos inflamatorios que la SP tiene en el sistema respiratorio, el maropitant puede ser un antitusivo útil, pero sigue siendo un tema para futuras investigaciones clínicas.

Nuevas terapias actualmente no disponibles para su uso en pacientes veterinarios

Agonistas NOP

Los agonistas del receptor del péptido FQ de nocioceptina/huérfana (NOP) han demostrado eficacia en el tratamiento de la tos. Al igual que los receptores opioides, los receptores NOP se encuentran en el sistema nervioso central, así como en el sistema nervioso periférico. Los receptores NOP se encuentran en las fibras C de las vías respiratorias vagales en el sistema respiratorio y, una vez activados, se activan los canales K rectificadores hacia adentro, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana de las células nerviosas sensoriales, reduciendo así la actividad nerviosa tussigénica (79, 80). En un estudio, SCH225288, un agonista del receptor NOP, demostró ser un antitusivo potente y eficaz en varios modelos animales, incluida la tos inducida mecánicamente en gatos y la traqueobronquitis infecciosa en perros (80). Todavía se necesitan ensayos clínicos controlados en humanos para evaluar el medicamento.⁺

Antagonistas de TRPV1

TRPV1 es un no selectivo, Ca²⁺-preferir el canal catiónico. Este tipo de receptor se encuentra en todo el sistema nervioso, en varios sistemas de órganos, y se distribuye ampliamente a través de los pulmones dentro de los nervios sensoriales de la fibra C vagal (81). Los estudios han demostrado que TRPV1 es activado por la capsaicina, calor, ácido y otros mecanismos. Los mediadores inflamatorios también pueden activar indirectamente el canal TRPV1. TRPV1 se encuentra en todos los pulmones, específicamente en las neuronas sensoriales de las vías respiratorias involucradas en el reflejo de la tos, y ha habido varias asociaciones con TRPV1 y tos. Además, estudios recientes han propuesto que los receptores TRPV1 están regulados hacia arriba en la inflamación de las vías respiratorias, disminuyendo así el umbral de la tos, también conocido como mecanismo de TRPV1pathy (82). Los antagonistas de TRPV1 pueden disminuir la actividad de los nervios sensoriales hipersensibles y disminuir la respuesta refleja de la tos a los niveles basales, en lugar del aumento de la respuesta observada en los estados enfermos (81).

El tiotropio es un antagonista de TRPV1, así como un antagonista del receptor muscarínico y se prescribe para la broncodilatación en humanos. Un estudio reciente ha demostrado que el tiotropio actúa sobre los nervios sensoriales aferentes e inhibe los efectos mediados por TRPV1 no relacionados con su actividad anticolinérgica y también puede proporcionar algún beneficio clínico en el control de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma (83). La dexbromfeniramina y la clorfeniramina exhiben propiedades antitusivas al inhibir la activación de TRPV1 (62). Hay varios antagonistas de TRPV1 en ensayos clínicos que han demostrado reducir la hipersensibilidad a la tos inducida por capsaicina; sin embargo, aún no se ha establecido la validación clínica (84).

Antagonistas de TRPA1

TRPA1 se expresa en las fibras C pulmonares de la faringe, la laringe y la tráquea. Una proporción de neuronas que expresan TRPV1 también expresan selectivamente TRPA1. TRPA1 es activado por agentes ambientales inhalados y moléculas tusivas endógenas, que se producen durante los estados inflamatorios (85). La investigación ha demostrado que el cinamaldehído, un ingrediente de la canela y un agonista selectivo de TRPA1, produce potenciales de acción de las fibras C broncopulmonares. Las tensiones oxidativas y nitrativas también activan los canales TRPA1. Los canales TRPA1 no se han analizado tan a fondo como los canales TRPV1, pero estudios recientes han revelado un papel directo de la vía TRPA1 en el inicio de una respuesta a la tos. HC-03001, un antagonista de TRPA1 inhibió una respuesta tusiva a la inhalación de humo de cigarrillo y también previno una respuesta tusiva a los agonistas de TRPA1 (86). Mukhopadhyay et al. demostraron la confirmación in vitro de que el ácido cítrico activa directamente TRPA1 y que GRC 17536, un antagonista selectivo de TRPA1, tiene un efecto antitusivo en un modelo de tos de conejillo de indias. Existe un vínculo en desarrollo entre el receptor vagal TRPA1 y varias etiologías de la tos, lo que sugiere que los antagonistas de TRPA1 pueden servir como tratamientos potenciales para la tos crónica (85).

Erdosteína

La erdosteína es un derivado del tiol utilizado para tratar la EPOC en humanos, así como la inflamación infecciosa aguda de la bronquitis crónica. Se cree que los efectos antitusivos están relacionados con las propiedades antiinflamatorias del fármaco a través de la reducción de quimiocinas de células epiteliales y la mejora del aclaramiento mucociliar (87).

Naringina

La naringina es una flavanona derivada de cítricos y uvas. Tiene un efecto expectorante, así como un efecto antitusivo periférico a través de receptores de acción rápida en conejillos de indias sanos. Luo et al. demostraron que la naringina también reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias en conejillos de indias con bronquitis crónica inducida por humo. El fármaco reduce la inflamación del tejido pulmonar y el daño traqueal en conejillos de indias expuestos al humo crónico al disminuir la actividad inflamatoria de las células infiltradas en el tejido y la luz de las vías respiratorias (88).

Agonistas cannabinoides

Los cannabinoides no selectivos se utilizan actualmente para tratar una variedad de enfermedades médicas, como náuseas, vómitos, dolor, glaucoma, ansiedad, enfermedades de desgaste y espasmos musculares en las personas. Sin embargo, los efectos secundarios significativos incluyen deterioro mental, efectos psicotrópicos, sedación y taquicardia, que limitan su uso clínico. Al igual que los opioides, la investigación ha establecido que los cannabinoides tienen receptores ubicados central y periféricamente, CB₁ y CB₂respectivamente. Mientras que CB₁ los receptores se concentran en el sistema nervioso central, CB₂ Los receptores se encuentran principalmente en los tejidos inmunes, incluidas las amígdalas, el bazo y los linfocitos. Activación de CB₂ Los receptores alteran el sistema inmune a través de la liberación de citoquinas y la migración de células inmunes. Cannabinoide CB₂ El agonista del receptor, JWH 133, inhibe la función nerviosa sensorial y la despolarización inducida por la capsaicina del nervio vago, lo que resulta en actividad antitusiva e inhibición del reflejo de tos del conejillo de indias (89). Porque CB₂ Los receptores se encuentran principalmente en el sistema nervioso periférico, los efectos secundarios mediados por central observados con los cannabinoides no selectivos son limitados. El desarrollo de CB₂ Los agonistas selectivos pueden ofrecer una nueva terapia antitusiva y tratamiento para la inflamación de las vías respiratorias (90).

Conclusión

La tos es un problema clínico común en humanos y pacientes veterinarios que es difícil de manejar y afecta gravemente la calidad de vida. Hay muchos factores a considerar cuando se presenta un paciente con tos. Determinar si la tos es aguda o crónica, así como la etiología de la tos es vital para determinar el mejor enfoque para el tratamiento. La evaluación se realiza utilizando los resultados combinados de la anamnesis, el examen físico y una variedad de pruebas de diagnóstico. El tratamiento puede incluir el manejo de un proceso de enfermedad subyacente con o sin supresión de la tos, el tratamiento inmediato de una afección potencialmente mortal o el uso a largo plazo de terapia antitusiva junto con otros medicamentos para controlar la enfermedad respiratoria crónica. Las recomendaciones para la terapia antitusiva en perros y gatos son a menudo subjetivas después de haber sido transmitidas en la literatura, en algunos casos durante décadas, y llevadas a los libros de texto populares. Las directrices actuales se basan en gran medida en la opinión de expertos, la evidencia clínica anecdótica y relativamente pocos ensayos clínicos rigurosos. Las futuras direcciones de investigación incluyen estudios sobre el uso de las nuevas terapias antitusivas y la evaluación específica de estos medicamentos en perros y gatos. Se necesita una investigación significativa en medicina veterinaria y humana para cerrar las brechas de conocimiento en nuestra comprensión de la tos, incluidas las investigaciones sobre las causas y la propagación de la respuesta a la tos y el desarrollo de agentes antitusivos novedosos y efectivos.

Contribuciones del autor

BH concibió la idea, realizó la investigación sobre el tema, organizó y preparó el manuscrito. AB contribuyó a la Tabla 3, Figura 1 y varias secciones manuscritas. Ambos autores leyeron, editaron y aprobaron el manuscrito original y sus revisiones.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Notas

Referencias