Úlcera corneal en perros y gatos: nueva aplicación clínica de la terapia regenerativa
Úlcera corneal en perros y gatos: nueva aplicación clínica de la terapia regenerativa mediante inyección subconjuntival de plasma rico en plaquetas autólogo
Haithem A. Farghali1* 
Naglaa A. AbdElKader1 
Huda O. AbuBakr2 Eman S. Ramadán3 
Marwa S. Khattab4 
Noha Y. Salem3 
Ibrahim A. Emam1- 1Departamento de Cirugía, Anestesiología y Radiología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de El Cairo, Giza, Egipto
- 2Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de El Cairo, Giza, Egipto
- 3Departamento de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de El Cairo, Giza, Egipto
- 4Departamento de Patología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de El Cairo, Giza, Egipto
Fondo: La úlcera corneal podría ser una fuente importante de sufrimiento en animales pequeños, con muchos agentes contribuyentes. En los últimos años, pocos estudios evaluaron la eficacia del plasma rico en plaquetas (PRP) en la curación de las úlceras corneales.
Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo evaluar la capacidad de la inyección subconjuntival de PRP autólogo en el tratamiento de úlceras corneales en perros y gatos, así como estimar la expresión de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-2, MMP-9 y biomarcadores de estrés oxidativo en estos pacientes.
Métodos: Un total de 28 animales (16 gatos y 12 perros) fueron incluidos en este estudio. Cada animal fue sometido a exámenes clínicos, neurológicos y oftalmológicos donde se documentó el tipo de úlcera. Se recolectaron muestras de lágrimas para la evaluación de biomarcadores oxidativos y MMPs; Se tomaron hisopos conjuntivales para identificar el microorganismo afectado. El PRP se preparó a partir de cada animal y se administró como inyección subconjuntival; El número de inyecciones se realizó de acuerdo con la respuesta del caso. Se realizó seguimiento clínico y se documentó para cada caso.
Resultados: En los pacientes con gatos, las hembras y los gatos persas fueron los más afectados; Las úlceras unilaterales y superficiales fueron las más registradas. En los perros machos, las úlceras unilaterales y superficiales fueron las más registradas. El FHV-1 se identificó más en gatos, mientras que Staphylococcus aureus se identificó más en perros. Se registró el número de inyecciones necesarias para lograr la curación, con el 50% de los perros necesitando dos inyecciones con intervalos de 1 semana y el 50% de los gatos necesitaron tres inyecciones con intervalos de 1 semana. Se registraron alteraciones tanto en los biomarcadores oxidativos como en las MMPs en los animales afectados.
Conclusión: El uso de PRP autólogo como inyección subconjuntival en el tratamiento de úlceras corneales en perros y gatos es eficaz. El número de inyecciones depende del caso y del tipo de úlcera corneal.
Importancia clínica: El PRP autólogo como inyección subconjuntival en el tratamiento de la úlcera corneal es un método relativamente barato y seguro y se puede realizar en el entorno clínico.
Introducción
La ulceración corneal se define como un defecto en el epitelio con pérdida estromal y/o inflamación (1). Las úlceras corneales pueden causar una gran cantidad de molestias en los pacientes, y representaron hasta el 0,80% de las afecciones diagnosticadas en la práctica de atención primaria en el Reino Unido (2). Las etiologías que contribuyen a esta afección son numerosas; Los traumatismos, las infecciones bacterianas o fúngicas y las enfermedades inmunomediadas son las causas más reportadas (3).
En medicina humana, se llevaron a cabo extensas investigaciones para tratar la úlcera corneal; Recientemente, se han realizado ensayos con plasma rico en plaquetas (PRP) para evaluar su eficacia en la cicatrización de úlceras corneales (4). Estos ensayos se llevaron a cabo después de que se registraran hallazgos prometedores en animales de experimentación (1, 5).
El PRP, un subproducto autólogo de la sangre que es muy rico en plaquetas, obtuvo un amplio reconocimiento por su capacidad para curar diversas afecciones (6, 7). Todavía en 1990 se reconoció el término «medicina regenerativa» (8). Las plaquetas contienen factores de crecimiento, citocinas e integrinas; estos factores contribuyen a la capacidad curativa propuesta del PRP (9). El uso de PRP se considera una técnica conveniente, rentable, no inmune y mínimamente invasiva; La capacidad de administrarlo poco después de la recolección y preparación es un mérito adicional (7). El PRP puede proporcionar componentes esenciales para la regeneración de tejidos como andamios y factores de crecimiento (9).
El PRP es rico en plaquetas, que son importantes para la cicatrización de heridas; Se despliegan rápidamente en los sitios de la lesión, se adhieren a ella y generan curación a través de la liberación de numerosos factores de crecimiento y citoquinas (10). El PRP se utilizó con éxito en el tratamiento de úlceras latentes (11) y defectos del epitelio corneal después de una queratitis infecciosa (10). En medicina humana, el PRP se utilizó ampliamente en el campo de la ortopedia, las cirugías plásticas, orales y cardiovasculares (11).
Se postuló que la metaloproteinasa de matriz (MMP), un grupo de endoproteinasas extracelulares dependientes del zinc, desempeña un papel integral en la patogénesis de la úlcera corneal (12). Se cree que MMP-2 y MMP-9 son los principales subproductos enzimáticos degradantes de los fibroblastos corneales y el tejido epitelial (13, 14). Las MMP catalizan los componentes de escisión de la membrana basal (15). Las MMP-2 y MMP-9 estaban elevadas en las lágrimas de los pacientes con enfermedades de la córnea (16).
Un cristalino refractivo fuerte se apoya en una combinación de la película lagrimal corneal y precorneal. En el mecanismo de desgaste normal, la matriz extracelular corneal (MEC) se estabiliza mediante un equilibrio entre la síntesis de colágeno y MEC y su degradación por las proteinasas, que mantienen la vigilancia, remodelación y eliminación de las células epiteliales corneales dañadas y del componente anormal de la MEC (15, 17, 18). Estas proteinasas incluyen MMP, serina proteasas, proteinasas aspártico y cisteína proteinasas que existen en formas latentes en condiciones normales seguidas de activación durante la inflamación (13, 18-20). Tanto las MMPs como las serina proteinasas juegan un papel importante en el metabolismo corneal normal y enfermo de seres humanos y animales (18, 21). Las MMP desempeñan un papel vital en todas las etapas de la cicatrización y remodelación de heridas, y su sobreexpresión da lugar a una degradación excesiva de la MEC, lo que conduce a la destrucción de los tejidos y a la pérdida de la función visual (22). Las MMP son enzimas dependientes de zinc que se clasifican según su sustrato en gelatinasas, colagenasas, estropelisinas y MMP de tipo membrana (18). Las gelatinasas, como MMP-2 y MMP-9, representan actividad contra los productos de degradación del colágeno, así como contra los tipos de colágeno IV y V (15, 23). Estas proteasas son en su mayoría las proteinasas predominantes que se sobreexpresan en la ulceración corneal en comparación con las antiproteinasas; Los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) dan lugar a una rápida degradación del colágeno y otras MEC corneales (15, 21).
El estrés oxidativo fue descrito en numerosas enfermedades en la práctica de animales de compañía; Tanto las etiologías infecciosas como las no infecciosas se asociaron con efectos dañinos de los mecanismos de estrés oxidativo (24).
El estado de subproducto oxidante elevado y la reducción de contrapartes antioxidantes se conoce como estrés oxidativo (24). El malondialdehído (MDA) es un subproducto de la peroxidación lipídica que generalmente se mide para evaluar el brazo oxidante en el cuerpo (25), mientras que la capacidad antioxidante total (TAC) se utiliza para estimar el estado del sistema antioxidante en el cuerpo (26).
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la capacidad de la inyección subconjuntival de PRP autólogo en el tratamiento de úlceras corneales en perros y gatos, así como estimar la expresión de MMP-2 y 9 y biomarcadores de estrés oxidativo en estos pacientes.
Materiales y métodos
Población del estudio, examen clínico y criterios de inclusión
Este estudio fue aprobado por el Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de El Cairo, Egipto. Un total de 28 animales (16 gatos y 12 perros) fueron incluidos en este estudio. Los animales fueron presentados a las clínicas de pequeños animales, a la Facultad de Medicina Veterinaria, a la Universidad de El Cairo y a clínicas privadas de la gobernación de El Cairo. La úlcera corneal se documentó en el momento del ingreso y se dio el consentimiento verbal de los propietarios de los animales para participar en este estudio. Cada animal fue sometido a un examen clínico y se registraron los signos en el momento de su ingreso.
En este estudio se utilizó como criterios de inclusión la ausencia de interferencia médico-quirúrgica previa de la úlcera, al menos 2 meses de edad, una definición clara del tipo morfológico de la úlcera y la ausencia de otra enfermedad local o sistémica.
Las evaluaciones neurológicas de los participantes incluyen la respuesta a la amenaza, la luz palpebral, la luz pupilar y los reflejos de deslumbramiento. Se realizaron exámenes oftálmicos en una habitación oscura con aumento y fuente de luz focal. Los exámenes oftálmicos incluyen oftalmoscopia directa (Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY), la prueba de lágrima de Schirmer (instrumento Color Bar™; EagleVision, Inc., Memphis, TN), tonometría de aplanación (Tono-Pen VET; Medtronic SOLAN, North Jacksonville, FL) y tinción con colorante fluoresceína (Fluorets Chauvin, Francia) a los casos sospechosos (Figura 1).®®®
FIGURA 1. Fotografías que muestran el diagnóstico clínico de la úlcera mediante colorante fluorescente. (A) El ojo sufrió de úlcera corneal, (B) después de la aplicación de un tinte fluorescente que muestra el tipo y la profundidad de las úlceras corneales.
Toma de muestras y análisis de laboratorio
El líquido lagrimal (enfermo y tratado) se recolectó del menisco lagrimal inferior, causando la menor irritación posible por el método del tubo capilar. A continuación, las muestras de lágrimas se almacenaron a -80 °C hasta que se utilizaron para la zimografía en gelatina (2).
Las muestras de lágrimas se tomaron por el método de la prueba de Schirmer I. La tira reactiva muestreada se almacenó a -20 °C (19).
Se utilizaron muestras de lágrimas para estimar MDA, catalasa (CAT) y TAC utilizando kits de prueba específicos (Cat No. MD 25 29, CA 25 17 y TA 25 17, respectivamente; Biodiagnóstico, Egipto). La actividad de MMP-2 y MMP-9 se detectó en la zimografía de gelatina mediante un método descrito por Hawkes et al. (27). Brevemente, las muestras de lágrimas se separaron mediante electroforesis en gel de dodecil sulfato de sodio/poliacrilamida (SDS/PAGE) en geles al 7,5% (p/v), que contenían 1 mg/ml de gelatina en condiciones no reductoras. A continuación, los geles de zimograma se lavaron dos veces durante 15 min cada uno en Triton X-100 al 2,5% (v/v) y se incubaron durante la noche en tampón de desarrollo (0,05 M de Tris/HCl, pH 8,8, 5 mM de CaCl2, 0.02% NaN3). Los geles se tiñeron con 0,1% de azul brillante de Coomassie R250 en metanol:ácido acético:agua (4,5:1:4,5, v/v/v). Los geles del zimograma se escanearon en color verdadero y luego se analizaron utilizando un software disponible comercialmente (myImageAnalysis Software; Thermo Scientific™) después de conservar a escala de grises.
Cultivo y Biología Molecular
Las muestras de lágrimas y los hisopos conjuntivales de todos los casos se rayaron en agar sal de manitol y en base de agar Pseudomonas con medios de suplemento de CN.
Los hisopos conjuntivales se obtuvieron girando un hisopo de algodón estéril sobre la conjuntiva ventral y se depositaron en un tubo de 2 ml que contenía una solución estéril de NaCl al 0,9%. Se realizó PCR para detectar Chlamydophila felis y FHV-1 según los métodos descritos anteriormente (28, 29); Los cebadores y los amplicones esperados se tabulan en la Tabla 1.
TABLA 1. Secuencias de cebadores para Chlamydophila felis y FHV-1.
Preparación del plasma rico en plaquetas e inyección
El PRP se preparó utilizando un método de doble espín como protocolo descrito previamente por Kecec et al. (30). Brevemente, se recolectó sangre de cada animal en una solución de citrato de sodio al 3,8%, se aplicó un centrifugado suave a 250 × g/10 min, luego se recolectaron las capas superior e intermedia, y se realizó un centrifugado duro a 2,000 × g/10 min, seguido de la eliminación del plasma pobre en plaquetas y la activación del PRP por 20 mM de CaCl2 e incubación a 37°C/1 h. A continuación, se aplicó centrifugación a 3.000 × g/20 min para recuperar el PRP activado.
Identificación de tipos de úlceras, planes de tratamiento y complicaciones
Para las úlceras superficiales, la pérdida de parte del epitelio fue la base de la categorización. Úlceras profundas que se propagan hacia o a través del estroma y pueden causar cicatrices graves; La tinción con fluoresceína fue absorbida por el estroma corneal expuesto y con aspecto verde. La tinción con fluoresceína definió el margen de la úlcera corneal y reveló más detalles del epitelio circundante. En todos los casos se aplicó la prueba de colorante fluoresceína y se utilizó para identificar los diferentes sitios de la úlcera corneal y su tamaño.
Una vez identificado el tipo de úlcera, se realizaron dos opciones de tratamiento: (1) inyección subconjuntival de PRP y, en caso de entropión, (2) corrección quirúrgica del entropión en los casos afectados, seguida de inyección subconjuntival de PRP. La corrección quirúrgica se realizó bajo anestesia general, de la siguiente manera: sulfato de atropina (1 % a 0,05-0,1 mg/kg de peso corporal; Adwia Co., S.A.E., Egipto) y xilacina (Xyla-Ject 12% a 1 mg/kg de peso corporal; Adwia Co., S.A.E, Egipto) se utilizaron como premedicación, seguida de ketamina a dosis de 10-20 mg/kg de peso corporal. (Sigma-Tec, Egipto) para inducción y mantenimiento (31).
La corrección quirúrgica del entropión se realizó siguiendo el procedimiento de Hotz-Celsus. Brevemente, la extracción de una sección de piel en forma de media luna de la región entrópica del párpado se realizó a través de una cuchilla de castor 6400. Al principio, se realizó una incisión paralela en la piel de la parte enrollada del párpado en el margen del párpado de 2 a 3 mm; Se hizo una segunda incisión en la piel para separarla del ojo y comenzó en un extremo de la primera incisión y terminó en el otro. La sección de la piel en forma de media luna se extirpó con tijeras de tenotomía. El espacio quirúrgico se suturó mediante grapas, donde la primera sutura se unió al epicentro de la primera y segunda incisión. La segunda y tercera sutura se colocaron bilateralmente a la primera sutura. Los defectos persistentes se suturaron cada 3-4 mm hasta la yuxtaposición perfecta de los márgenes de la piel (32).
En cada caso se utilizó inyección subconjuntival de PRP autólogo, y bilateral si la úlcera bilateral se identificó en el momento del ingreso.
La inyección subconjuntival de PRP autólogo se programó y cronometró para cada caso; la inyección se aplicó en condiciones completamente asépticas y se repitió hasta obtener una respuesta clínica curativa completa con un intervalo de 1 semana (Figura 2). La evaluación clínica se realizó mediante fotografías digitales de la úlcera basal y en cada momento de la inyección subconjuntival (Tabla 2).
FIGURA 2. Una serie fotográfica que muestra la técnica de inyección conjuntival de PRP en los párpados superior e inferior y en la bolsa conjuntival. (A) Antes de la inyección, (B,C) inyecciones de PRP en los párpados superior e inferior y en la bolsa conjuntival, (D) en el ojo después de la inyección.
TABLA 2. Señalización y descripción del paciente.
Análisis estadístico
Los datos se compararon mediante la prueba T, considerándose significativa una p ≤ 0,05. Los datos se representan como media ± SE, utilizando SPSS para Windows, versión 16.0. Chicago, SPSS Inc. (publicado en 2007).
Resultados
En la Tabla 2 se presentan los datos de cada animal, la descripción de la lesión y el número de inyecciones necesarias. En los pacientes con gatos, las hembras tenían más probabilidades de verse afectadas que los machos (62,5 y 37,5%, respectivamente). Los gatos persas estaban más presentados en comparación con los gatos mestizos y siameses (50, 31,2 y 18,7% respectivamente). En los pacientes caninos, los perros machos fueron predominantes que las hembras (75 y 25%, respectivamente), las razas Rottweiler, San Bernardo y Grifón fueron sobrepresentadas en este estudio.
El tipo morfológico de la úlcera para perros y gatos se muestra en la Tabla 3. La úlcera corneal superficial fue más predominante en los pacientes catarín, seguida de la de secuestro corneal profundo y la úlcera corneal del estroma medio (43,7, 25, 18,75 y 12,5%, respectivamente). En los perros, la úlcera corneal superficial (58,3%) fue más predominante, seguida de la úlcera estromal media (25%). La úlcera corneal unilateral fue más prominente en los pacientes con gato que en los bilaterales (87,75 y 12,5%, respectivamente). La úlcera unilateral fue más frecuente en los pacientes caninos que en los bilaterales (90 y 10%, respectivamente). Los datos mostraron que la úlcera corneal unilateral era común en perros y gatos, con una frecuencia similar.
TABLA 3. Distribución y tipos de úlceras corneales en perros y gatos.
La inyección subconjuntival necesaria para cada animal se muestra en la Tabla 4. En los pacientes caninos, el 50% (6/12) de los casos necesitaron dos inyecciones (intervalo de 1 semana), mientras que en los gatos, el 50% (8/16) necesitaron tres inyecciones.
TABLA 4. Número de inyecciones necesarias para cada caso.
Las causas sospechosas de úlceras se enumeran en la Tabla 2. En los pacientes con gatos, el traumatismo fue la principal causa posible en el momento del ingreso en el 75% de los casos (12/16). En los pacientes caninos, el traumatismo fue la posible causa en el momento del ingreso en el 66,6% de los casos.
Los resultados del cultivo y la identificación molecular se muestran en la Tabla 5. En los pacientes con gatos, el FHV-1 fue el organismo predominante, seguido de C. felis. En los perros, el estafilococo fue el organismo más predominante.
TABLA 5. Microorganismos implicados en las úlceras corneales en pacientes con perros y gatos.
La descripción clínica y el seguimiento se muestran en las Figuras 3 a 9 de la Tabla 2. En el examen macroscópico, la mayoría de los casos mostraron congestión leve a moderada, lagrimeo y ligera opacidad corneal. Todos los casos reportados respondieron al reflejo de amenaza y al reflejo pupilar directo a la luz. Había patadas continuas, picazón, irritación, dolor y fotofobia en la córnea ulcerosa, lo que conducía a un lagrimeo excesivo.
FIGURA 3. Una serie fotográfica de perros Rottweiler que muestra (A) entropión con úlcera corneal (B) postoperatorio después de la corrección quirúrgica del entropión y la inyección de PRP (C) reducción del tamaño de la úlcera corneal después de 1 semana después de la inyección (D) curación completa de la úlcera después de 2 semanas de inyección.
FIGURA 4. Una serie fotográfica de gato del Himalaya que muestra (A) úlcera superficial con secuestro (B,C) reducción del tamaño de la úlcera corneal después de 1,2 meses después de la inyección, respectivamente, (D) curación completa de la úlcera después de 3 meses de inyección.
FIGURA 5. Fotografías de un corte de pelo corto que muestran (A) úlcera estromal (B) curación completa de la úlcera después de 1 mes de inyección.
FIGURA 6. Serie de fotografías de un corte de pelo corto que muestra (A) queratitis (B) curación completa de la úlcera después de 1 mes de inyección.
FIGURA 7. Una serie fotográfica de perros Rottweiler que muestra (A) úlcera profunda con queratitis (B) reducción del tamaño de la úlcera después de 2 semanas después de la inyección, (C) curación completa de la úlcera después de 3 meses de inyección.
FIGURA 8. Una serie fotográfica de perros pequineses que muestra (A) derretimiento de la queratitis ulcerosa ACTIVA (B-F), curación gradual y reducción de la queratitis después de 2 semanas después de la inyección hasta la curación completa a los 3 meses.
FIGURA 9. (A) serie fotográfica de un perro leonado que sufre de queratitis (B) reducción del tamaño de la úlcera después de 1 semana después de la inyección (C) curación completa de la úlcera después de 2 semanas de inyección.
En los gatos, la mayoría de los casos con úlceras superficiales unilaterales y del estroma medio necesitaron dos inyecciones de PRP hasta la curación completa, el tipo profundo (descemetocele) necesitó tres inyecciones y el tipo de fusión necesitó cuatro inyecciones, con ~ 50% de los casos recibiendo tres inyecciones. En perros, se requieren dos inyecciones de PRP para la curación en el 50% de los casos. Algunos casos necesitaron cuatro inyecciones, como en el tipo de secuestro corneal. El tamaño de la úlcera se redujo en las primeras 2 semanas en el tipo superficial y la cicatrización completa a las 2-4 semanas, mientras que en la úlcera profunda, la reducción del tamaño se produce a las 2-4 semanas, y la cicatrización completa y la transparencia de la córnea se mantuvieron a los 2 meses y se alcanzaron hasta los 3 meses en el secuestro corneal (Tabla 4).
Los resultados de los biomarcadores oxidativos y las MMP se muestran en las Tablas 6-8, Figura 10. En los pacientes con gatos, se informó de un aumento significativo de la MDA asociado con una disminución significativa de la CAT y una disminución no significativa de la TAC en las muestras de lágrimas de gatos con úlcera corneal en comparación con los gatos tratados, mientras que los perros mostraron una disminución significativa tanto de la CAT como de la TAC asociada con el aumento significativo de la MDA en las muestras de lágrimas de los perros afectados en comparación con los perros tratados.
TABLA 6. Biomarcadores de estrés oxidativo en muestra de desgarro de úlcera corneal canina.
TABLA 7. Biomarcadores de estrés oxidativo en muestra de desgarro de úlcera corneal de gato.
TABLA 8. Hallazgos de zimografía en gelatina.
FIGURA 10. La actividad de MMP-2 y MMP-9 por zimografía en gelatina. Carriles 1 = grupo PRP; carriles 2 = control + ve en cat; carriles 3 = grupos PRP; carriles 4 = grupo de control + ve en perro. El carril BHK es un marcador de control de células renales de hámster bebé transfectadas con MMP-9 activo (82 kDa) que se indican con flechas y MMP-2 (62 kDa).
Los porcentajes de actividad de ambas MMP (MMP-2 y MMP-9) fueron significativamente altos en el grupo de control de úlcera corneal positivo (grupo enfermo), que disminuyó significativamente (p ≤ 0,05) después del tratamiento con PRP autólogo en ambos animales.
Discusión
Resultados y principales conclusiones
La ulceración corneal se define como un defecto en el epitelio con pérdida estromal y/o inflamación (1). El tratamiento convencional de la úlcera corneal con diferentes tipos de antibióticos (cloranfenicol, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, tobramicina, ciprofloxacina, gatifloxacino y ofloxacino) se asoció a veces con efectos nocivos sobre la reepitelización corneal durante la cicatrización (33).
Este estudio examinó el efecto de la inyección subconjuntival de PRP autólogo en diferentes tipos de úlceras corneales en perros y gatos. Los principales hallazgos de este estudio son que el PRP autólogo cura diferentes tipos de úlceras corneales tanto en perros como en gatos y que el número de inyecciones necesarias depende de cada caso; Sin embargo, la mayoría de los perros necesitaron dos inyecciones para una curación completa, mientras que la contraparte del gato necesitó tres inyecciones. El microorganismo más común implicado en las úlceras corneales en gatos es el FHV-1, mientras que en los perros, el Staphylococcus. Las úlceras corneales en perros y gatos se asocian con procesos oxidativos y alteraciones en las MMP.
El hallazgo secundario de este estudio es que la úlcera corneal superficial es el tipo más predominante en perros y gatos. Las gatas persas parecieron ser las más afectadas, mientras que los perros machos estaban sobrepresentados en comparación con las hembras.
Hallazgos y críticas
Datos del paciente
Las gatas persas estaban sobrepresentadas, y el secuestro corneal se observó principalmente en siameses, persas e himalayos en este estudio. Todas las razas, géneros y grupos de edad son susceptibles de desarrollar úlceras corneales (34, 35), aunque la preferencia de los propietarios por criar gatas puede estar implicada. En este estudio, los perros machos estaban más presentes que las hembras. Los perros Rottweiler, San Bernardo y Grifón fueron los más propensos a verse afectados; estos hallazgos contradicen los reportados por O’Neill et al. (2), ya que informaron que Boxer y Pug eran los más propensos a ser afectados. La diferencia en la presentación de la raza podría estar relacionada con la preferencia y popularidad de la cría.
Tipo morfológico de la úlcera
En los pacientes catarines, la úlcera superficial seguida de secuestro corneal fue el tipo morfológico más predominante. La úlcera superficial se asocia con epitelio defectuoso con la desnudez del estroma, mientras que el descemetocele suele asociarse con la ausencia de estroma en la base de la úlcera (34). La reaparición del VHF-1 latente se relaciona con una conjuntivitis con ulceración superficial como secuela, que puede ser unilateral o bilateral (36). El secuestro corneal suele producirse como consecuencia de una queratitis ulcerosa de carácter crónico (37). En perros, la úlcera corneal superficial con afectación unilateral fue el tipo morfológico más frecuente. Otros informes mostraron que la úlcera unilateral estaba sobrerrepresentada (38). En el estudio realizado por Kim et al. (39), encontraron que la úlcera corneal superficial representaba el 44% de los casos, seguida de una úlcera profunda que afecta aproximadamente a 2/3 del estroma.
Agentes etiológicos
El FHV-1 estuvo implicado en la mayoría de los pacientes con gatos de este estudio. Se postula que muchos casos de úlcera corneal en gatos se originaron principalmente por infección por FHV-1 (40-43). Otras causas de ulceración son los traumatismos, el entropión y los traumatismos químicos (34). En perros, se aisló Staphylococcus aureus en el 50% de los pacientes; en un informe realizado en 19 perros con úlceras corneales, Staphylococcus fue el aislado más prominente (38). Una úlcera corneal canina generalmente surge del virus del herpes canino o de una úlcera crónica espontánea como causas primarias, con entropión, traumatismo y degeneración corneal como causas secundarias (28, 44-48).
Inyección subconjuntival de plasma rico en plaquetas autólogo
Se recomendó el uso del PRP, especialmente el E-PRP, en medicina humana por su rentabilidad, su capacidad para curar la herida corneal como terapia única/adyuvante y su relativa seguridad (49); Se utilizó con éxito en el tratamiento de la úlcera corneal latente y se demostró que ayuda a reducir la inflamación y el dolor en estos pacientes (11). La justificación para la implementación de tales métodos fue ampliamente descrita en la literatura, con la ausencia de factores de coagulación y la presencia de muchos factores de crecimiento como el principal defensor de su uso (49). En un estudio en humanos, el PRP se utilizó en forma de gotas oftálmicas, la curación mejoró significativamente y la curación completa fue posible en la mayoría de los casos de los participantes (11).
La posición de los ojos en el cuerpo los hace estar continuamente expuestos a numerosos agentes y eventos traumáticos (50). Estas circunstancias les hacen reaccionar ante cualquier insulto y pueden conducir a la pérdida de la visión (51). En los últimos años, el PRP se ha utilizado en la regeneración y reconstrucción de tejidos, cirugías plásticas y cardiovasculares, así como en la cicatrización de lesiones corneales (1). Se eligió una vía subconjuntival para administrar PRP tanto en perros como en gatos. En dos informes relacionados con conejos y perros, se utilizó la inyección subconjuntival en lugar de gotas y se puede administrar como una sola inyección, a diferencia de la forma de gota (5, 52).
El PRP es una cura potente, eficaz y segura para diversos procesos de cicatrización de heridas. En este estudio, la mitad de los pacientes con perros requirieron dos inyecciones con 1 semana de diferencia, independientemente del tipo morfológico, mientras que aproximadamente la mitad de los pacientes con gatos requirieron tres inyecciones con 1 semana de diferencia, independientemente del tipo morfológico de úlcera. En comparación con la inyección subconjuntival, las gotas de PRP se utilizaron en la práctica clínica dos veces al día durante 15 días en perros después de descongelar el PRP cada vez que se utilizó (53).
En un estudio realizado en conejos, el PRP contiene factores de crecimiento que se aplicaron directamente sobre la superficie lesionada de la córnea y, a su vez, modulan la reparación y reducen la formación de cicatrices (50). Dado que el PRP no está categorizado como agente farmacológico por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), aún no se ha definido un protocolo de administración (54). La administración de PRP mejora la recuperación de lesiones musculares y tendinosas (55). Las citoquinas y los factores de crecimiento dentro de las plaquetas inician y estimulan la curación de los tejidos a través de la estimulación de la proliferación, migración y angiogénesis celular (6). En un estudio en humanos sobre una úlcera que no cicatrizaba, se emplearon gotas de PRP y se concluyó que es una forma eficiente y rentable de tratar la queratitis neurotrófica (56). El PRP acelera la cicatrización y mejora el epitelio (57). El PRP es barato, fácil de obtener y posee el mérito de ser una alternativa no quirúrgica con menos efectos secundarios (1).
Seguimiento clínico y fotográfico
La utilización de PRP como inyección subconjuntival es un enfoque reciente en medicina humana y veterinaria. En el tipo superficial, el tamaño de la úlcera se reduce en las primeras 2 semanas y la curación completa se produce a las 2-4 semanas. En la úlcera profunda, la reducción de tamaño se produce a las 2-4 semanas con una cicatrización completa, y la transparencia de la córnea se mantuvo a los 2 meses y hasta los 3 meses en los casos de secuestro corneal. El tratamiento convencional suele emplear antibióticos; Por ejemplo, la galifloxacina al 0,3% podría curar la córnea en 15 días; Sin embargo, el 78% de las úlceras indolentes podrían curarse con la combinación de condroitina y tobramicina en hasta 4 semanas (33). La acción esperada del PRP basada en la extraordinaria concentración de factores de crecimiento epitelio-trófico podría conducir a una curación más rápida (53). En el estudio realizado por Ferrone Neto et al. (33), concluyeron que la adición de PRP a la terapia convencional mejoraba la curación clínica.
Úlcera corneal y estrés oxidativo
Cuando se interrumpe el equilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la capacidad de un antioxidante para eliminarlas, se produce el proceso oxidativo. Se espera daño celular y peroxidación de lípidos en la membrana celular (58, 59). En el presente estudio, las úlceras corneales tanto en perros como en gatos mostraron estrés oxidativo en forma de MDA elevado y reducción de TAC y CAT en muestras de lágrimas, que se normalizaron a niveles normales después de la terapia. La abundancia de ROS abruma el sistema antioxidante, y el tejido ocular se sobrecargó con ROS (60). El aumento en el nivel de MDA podría atribuirse al aumento de la producción de ROS o como compensación por la reducción de antioxidantes (24). Las alteraciones en la hidratación de la córnea se tienen en cuenta en el estrés oxidativo resultante (61). La elevación de MDA es un buen indicador de la peroxidación lipídica (27). En la queratitis ulcerosa, se registró la elevación de la MDA y la reducción de la CAT y la superóxido dismutasa (SOD) y se atribuyeron a la inflamación (62).
El antioxidante enzimático como CAT desempeña un papel en la protección del tejido ocular; Se sabe que CAT convierte H2O2 al agua; tanto la CAT como la SOD actúan juntas como pioneras en el esfuerzo antioxidante para eliminar las ROS (63, 64). El TAC mostró una reducción significativa de las úlceras corneales independientemente de su estado morfológico. El TAC representa un acto colectivo de todos los antioxidantes, y podría dar una evaluación cruda de los niveles de antioxidantes en el cuerpo (25). Dado que los pioneros actúan como una defensa de primera línea en el sistema antioxidante (65), se espera una reducción en el TAC. El TAC podría ser una herramienta simple para evaluar los sistemas antioxidantes independientemente del modus operandi antioxidante del sistema (66). La queratitis experimental se asoció con estrés oxidativo en la córnea (62). El estrés oxidativo en las afecciones corneales está relacionado con muchos factores, y este proceso puede alterar la córnea, que van desde una reducción en la percepción visual hasta la pérdida de la visión (58).
Úlcera corneal y metaloproteinasas de matriz
Las MMP se expresan en niveles bajos en los tejidos corneales normales no lesionados, ya que la MMP-2 existe en forma inactiva y la MMP-9 es indetectable con la inducción y se activa o se regula al alza en respuesta a citocinas y factores de crecimiento (13, 18). La MMP-9 se incorpora en las primeras etapas de la cicatrización de heridas epiteliales corneales, mientras que la MMP-2 se asocia con la remodelación en las últimas etapas de la cicatrización de heridas corneales (67). La zimografía en gelatina es un método utilizado para la fácil detección de MMP latentes y activos. Debido a que las formas activas de las MMP son enzimas solubles en agua, es difícil de detectar por método inmunohistoquímico o biológico molecular (68).
En el presente estudio, la actividad de las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) fue significativamente alta en el grupo de control de úlceras corneales positivas, que disminuyó significativamente después del tratamiento con PRP autólogo tanto en perros como en gatos. Estos resultados coincidieron con los de (21, 69), que afirmaron que las MMP y las serina proteinasas fueron predominantes en la ulceración corneal de caballos y perros que se liberó en el microambiente del tejido corneal lesionado por la infiltración leucocitaria. Los niveles de serina proteinasa de la película lagrimal precorneal fueron significativamente más altos en perros con úlceras indolentes que en los controles normales (70).
Singh et al. (68) demostraron que las formas activas de MMP-9 están presentes en las lágrimas de pacientes con úlceras graves y trastornos de la superficie ocular sin detección en el grupo control. Además, una lesión sin infección bacteriana dio lugar a un aumento tanto de MMP-2 como de -9 y una ligera pero significativa regulación a la baja de TIMP-1 en la úlcera corneal de ratón (19). En la administración de anticuerpos anti-interleucina (IL)-1 antes de la infección, se observó una disminución significativa en los niveles de MMP y un cambio significativo en el curso temporal de la inducción de TIMP. Esta reducción de MMP-9 puede contribuir a reducir el daño corneal.
Existe evidencia de que en la enfermedad ulcerosa de la córnea, la alteración de la proporción de MMPs a TIMPs juega un papel en la degradación progresiva del estroma (71). Además, la expresión de MMPs colagenolíticas y gelatinolíticas está aumentada en úlceras corneales bacterianas de ratones y conejos (19). Se encontró que los niveles de MMP-9 y MMP-2 estaban significativamente elevados en pacientes con queratopatía por gotitas climáticas (72). Estos datos sugieren que las MMP producidas por las células corneales residentes y los leucocitos polimorfonucleares (PMN) pueden desempeñar un papel en la queratitis epitelial temprana y en el proceso ulcerativo en la fase tardía después de la infección corneal por VHS-1 en ratones BALB/c (73). Mulholland et al. (74) demostraron que las MMP-2 y 9 estaban sobreexpresadas en heridas de queratectomía anterior (QA) y queratectomía lamelar (LK) en conejos y luego caían rápidamente a niveles bajos después del cierre epitelial.
La MMP-2 es producida por las células epiteliales de la córnea, los queratocitos/fibroblastos del estroma y los leucocitos PMN y actúa como proteinasa de mantenimiento en la córnea normal al degradar las fibras de colágeno ocasionalmente dañadas (75, 76). Sin embargo, la MMP-9 es secretada por las células epiteliales y estromales de la córnea; Es responsable de destruir la estructura adhesiva de la membrana basal de las células epiteliales antes de la ulceración estromal manifiesta y retrasa la reepitelización de la córnea ulcerada (15, 18).
Durante la lesión corneal, la cicatrización de heridas se inicia mediante el reclutamiento de leucocitos, fibroblastos y células endoteliales vasculares para comenzar las fases de curación, incluida la inflamación, la angiogénesis, la reepitelización, la formación de tejido de granulación y la deposición de ECM en respuesta a MMP y otras proteinasas (18). En las córneas gravemente dañadas, la ulceración del estroma corneal se propaga a través de la degeneración de la membrana basal epitelial debido a la sobreexpresión de MMP, la actividad elevada de la plasmina de las células inflamatorias y las citocinas proinflamatorias como el factor necrótico tumoral alfa y el factor de crecimiento transformante beta (12, 69, 77).
En el caso de la infección corneal, estas proteinasas son secretadas en exceso por organismos infecciosos que simultáneamente aumentan el daño corneal (19, 21, 78). En contexto, Pseudomonas produce dos tipos de MMPs, proteasas alcalinas y elastasas, que son responsables de la queratitis ulcerosa agresiva asociada a este microbio (77). Además, las infecciones bacterianas y fúngicas inducen el reclutamiento de células epiteliales corneales, fibroblastos del estroma corneal y leucocitos PMN en la película lagrimal que regulan al alza las citocinas (IL-1, IL-6 e IL-8), la infiltración de leucocitos y los factores angiogénicos que inducen la producción explosiva de MMP para provocar cicatrices en el estroma y pérdida de transparencia corneal (12, 18, 19, 78).
El tratamiento de los trastornos graves de la superficie ocular ha sido un desafío de larga data y ha sido defendido por una variedad de técnicas médicas y procedimientos quirúrgicos. Como resultado de la elevación de los niveles de MMP, la película lagrimal es paralela a la gravedad de la enfermedad corneal. Estos niveles disminuyen cuando se inicia el tratamiento y a medida que la úlcera se cura (69). Por lo tanto, el PRP rico en sus factores de crecimiento se ha recomendado para el tratamiento de la úlcera corneal y los trastornos de la superficie ocular para reducir la progresión de la úlcera estromal y minimizar la cicatrización corneal mediante la reducción de la actividad proteolítica de la película lagrimal (68). La normalización de la actividad proteolítica en la película lagrimal es un signo objetivo de eficacia en el tratamiento de las úlceras corneales y el trastorno de la superficie ocular.
Comparación con la literatura humana
En este estudio, el PRP fue útil en el tratamiento de úlceras corneales en pacientes de pequeños animales. Se utilizó en muchos estudios en humanos para tratar diferentes tipos de úlceras (10, 56, 79-81). Este estudio optó por el uso de PRP como inyección subconjuntival que podría administrarse semanalmente. En pacientes humanos, se administró principalmente en forma de gotas para los ojos (56, 79). Una forma única desarrollada por Alio et al. (80) combinó el coágulo de E-PRP con la membrana de fibrina para el cierre de la perforación corneal. El PRP se utilizó como una aplicación sólida en la úlcera en otro informe (81). Parece que la inyección subconjuntival de PRP en pacientes humanos no se usa ampliamente en comparación con las gotas para los ojos. Este estudio optó por utilizar la administración subconjuntival en lugar de gotas oftálmicas; Este método, en opinión de los autores, aunque da resultados increíbles en pacientes humanos (82), tiene muchos obstáculos para los pacientes con mascotas, ya que la necesidad de la administración diaria repetida del producto es el mayor obstáculo. En un caso clínico que trataba de úlcera corneal refractaria, se aconsejó al paciente que administrara PRP cada 2 h durante 15 días (79). Como no se pudo garantizar el cumplimiento por parte del propietario, el método subconjuntival parece más apropiado para pacientes con animales pequeños.
En este estudio, la mayoría de los pacientes caninos requirieron al menos dos inyecciones con un intervalo de 1 semana, mientras que los gatos necesitaron al menos tres inyecciones con una inyección de 1 semana. En la literatura humana, se reportó un promedio de tres a ocho gotas por día (4, 82–85); El seguimiento difiere según el caso, 2 meses en las enfermedades del ojo seco (11) y 6 meses en la erosión corneal recurrente (86).
La causa de la úlcera en este estudio fue a menudo multifactorial, con afectación de agentes infecciosos en algunos casos. El PRP fue capaz de curar diferentes tipos de úlceras corneales. En la literatura humana, el PRP se utilizó para curar úlceras con diversas etiologías (11, 80, 83, 87). El PRP se utilizó de manera eficiente en el tratamiento de anomalías corneales persistentes después de una afección infecciosa (10).
Este estudio carecía de un grupo de control que actuara como brazo de comparación. En la literatura humana, hubo una división entre los estudios que utilizaron el brazo de comparación (88-90); Otros informes no desplegaron un brazo de comparación (11, 84, 91, 92). En una reciente revisión sistemática realizada por You et al. (93), analizaron los resultados de 35 estudios clínicos que trataban diferentes enfermedades oculares y utilizaban productos plaquetarios como línea de tratamiento, bajo úlcera corneal en su tabla de descripción. Informaron 16 estudios que implementaron PRP en el tratamiento de diferentes úlceras corneales: seis estudios utilizaron brazos de comparación y 10 estudios no utilizaron ni informaron la participación del grupo de comparación.
Limitaciones y fuerza
Este estudio abordó una forma novedosa de tratar diferentes tipos de úlceras corneales en perros y gatos. El estudio utiliza el PRP, un método barato y aplicable, como terapia principal. Sin embargo, no hubo ningún grupo de comparación que utilizara la forma convencional de tratamiento para comparar su eficacia y capacidad para mejorar la cicatrización. La comparación de los resultados de la inyección subconjuntival de PRP con los de la terapia tradicional debe investigarse tanto en perros como en gatos en estudios posteriores.
Conclusión
La inyección subconjuntival de PRP autólogo es rentable, fácil de aplicar y mejora la cicatrización de la ulceración corneal tanto en perros como en gatos, independientemente de su tipo morfológico. El número de inyecciones necesarias para alcanzar la curación completa depende del caso y no del tipo morfológico. Una úlcera corneal se asocia con estrés oxidativo local que se manifiesta por elevación de la MDA y reducción de TAC y TAC; Este proceso oxidativo está presente independientemente del tipo morfológico. Las MMP-2 y MMP-9 aumentaron con la lesión corneal, aunque se normalizan después de la administración de PRP.
Declaración de disponibilidad de datos
Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/material complementario, las consultas adicionales pueden dirigirse al autor o autores correspondientes.
Declaración de Ética
El estudio en animales fue revisado y aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de El Cairo (Vet CU 20022020127). No se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los propietarios para participar porque se informó oralmente a los propietarios sobre los pasos del estudio y todos los datos de contacto de los propietarios están disponibles en el archivo de la clínica de pequeños animales, la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de El Cairo y las clínicas privadas participantes en la gobernación de El Cairo.
Contribuciones de los autores
HF estableció la hipótesis de investigación y diseñó el estudio. HF, NA e IE recogieron los datos y aplicaron las inyecciones subconjuntivales de PRP. HA, ER y NS prepararon el PRP y realizaron el análisis bioquímico de laboratorio. MK preparó el PRP y realizó el análisis estadístico. Todos los autores participaron en la redacción y aprobaron el manuscrito final.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Reconocimientos
Los autores también desean agradecer al equipo de Alpha Vet Pet Clinic, Edificio de Oficinas en Al-Rehab Cairo, Gobernación de El Cairo, Egipto, por su ayuda en la recopilación de datos y el seguimiento clínico. Los autores agradecen al Departamento de Cirugía, Anestesiología y Radiología de la Facultad de Veterinaria por facilitar este trabajo.
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Palabras clave: úlcera corneal, PRP autólogo, inyecciones subconjuntivales, perros, gatos, estrés oxidativo, MMPs
Cita: Farghali HA, AbdElKader NA, AbuBakr HO, Ramadan ES, Khattab MS, Salem NY y Emam IA (2021) Úlcera corneal en perros y gatos: nueva aplicación clínica de la terapia regenerativa mediante inyección subconjuntival de plasma rico en plaquetas autólogo. Frente. Vet. Sci. 8:641265. doi: 10.3389/fvets.2021.641265
Recibido: 14 de diciembre de 2020; Aceptado: 28 de enero de 2021;
Publicado: 18 Marzo 2021.
Editado por:
Roberta Perego, Universidad de Milán, Italia
Revisado por:
Jorge L. Alió, Universidad Miguel Hernández, España
Elena de Felice, Universidad de Camerino, Italia
Derechos de autor © 2021 Farghali, AbdElKader, AbuBakr, Ramadán, Khattab, Salem y Emam. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Attribution License (CC BY).
*Correspondencia: Haithem A. Farghali, dr_haithem0@yahoo.com; orcid.org/0000-0002-3311-1335
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